..药物代谢动力学.ppt

Objective 掌握药物跨膜转运各种方式的特点； 掌握药物体内过程； 掌握消除动力学一级和零级的特点； 掌握药代动力学的重要参数。 Classification of membrane transport mechanisms Location of CYPs in the cell Cytochrome P450 isozymes General inducers: anticonvulsants (barbiturates, phenytoin, carbamazepine), antibiotics (rifampin), chronic alcohol, glucocorticoids. General inhibitors: antiulcer medications (cimetidine, omeprazole), antibiotics (chloramphenicol, macrolides, ritonavir, ketoconazole), aute alcohol. 肾小管主动分泌的药物 Important Pharmacokinetics Calculations Single-Dose Equations Volume of distribution (Vd): Half-life (t1/2): Multiple Doses or Infusion Rate Equations Infusion rate (k0): Loading dose (LD): Maintenance dose (MD): 个体化给药方案 由于个体差异的存在以及临床上影响药物药动学的各种因素的存在，给药方案往往需要进行适当调整以适合于不同的个体，特别是对治疗指数较低的药物。 个体化给药方案的调整包括药物的种类、给药途径、给药时间、给药剂量等。 * Vd的计算 事实上静注药物后未待分布平衡已有部分药物自尿排泄及（或）在肝转化而消除，故必需多次检测C，作时量曲线图，将稳定下降的消除段向0时延升至和Y轴交点以求得理论上静注药量A在体内分布平衡时的血浆浓度C0’，以此算出： Vd=A/C0’ 由C0计算的为中心室的表观分布容积： VC=A/C0 log C Time C0 C0’ 血浆3L 细胞间液11L 细胞内液32L 70kg体重， 全身总体液量：46L D Vd＝ D／C C 了解药物在体内分布情况： 如70kg体重的正常人， Vd≈5L 表示大部分分布于血浆， Vd≈10~20L 分布于全身体液中， Vd＞40L 分布到组织器官中， Vd ＞100L 则集中分布至某个器官内或大范围组织内，如甲状腺或骨骼、脂肪组织。 推测药物的性质： Vd越小，与血浆蛋白亲和力越高； Vd越小，与组织蛋白亲和力越高； 一般Vd越小药物排泄越快， 而Vd越大排泄越慢，毒性可能更大。 计算用药剂量：D=Vd×C 不同病人用同一制剂，由于不同Vd而血药浓度不同。一般认为Vd与体表面积成正比，故用体表面积计算药量最为合适。 意义： 5. 一级消除速率常数（Ke） 静脉推药后，以lgC对t作图，回归求得直线斜率b，Ke＝-2.303b （单位为时间-1） 含义：它不表示单位时间内实际消除的药量，而是体内药物瞬时消除的百分率。 * 6. Half-life (t1/2,消除半衰期) 血浆药物浓度消除一半所需时间 First-order 一室模型：t1/2＝0.693/Ke， 二室模型：t1/2β＝0.693/β t1/2与浓度无关，为恒定值 Zero-order t1/2 = 0.5 C0/Ke t1/2的意义： 反映药物消除快慢的程度，也反映体内消除药物的能力； 按t1/2的长短常将药物分为5类，超短效为t1/2 ≤ 1h，短效为1～4h，中效为4～8h，长效为8～24h，超长效为＞ 24h； 根据t1/2可确定给药间隔时间； 经过5个t1/2后，体内剩余药物3.13％，消除了96.9％，基本消除完。 First-order kinetics 7. Clearance (CL,清除率) 来自生理学肌酐清除率的概念。 指单位时间内整个机体或某个器官能消除多少容积血中所含的药物，即单位时间消除的药物表观分布容积数。 反映肝肾功能。 肾脏清除率 当无重吸收、无分泌和无血浆蛋白结合时： CLkidney＝GFR 蛋白结合药物不能清除： CLkidney ＝free fration×GFR 计算方法： CL ＝A / AUC （A为体内药物总量） 一级消除动力学，恒比消除，故CL是恒定值 CL ＝KeVd 零级消除动力学， RE以恒速消除，不随C而