第17章 抗帕金森病药与治疗阿尔茨海默病药.ppt

第17章 抗帕金森病药与治疗阿尔茨海默病药 教学目的与要求 掌握左旋多巴的作用、用途和不良反应； 熟悉苯海索治疗帕金森病的作用； 了解其他拟多巴胺类药治疗帕金森病的作用。 教学内容 帕金森病的症状及药物分类。 拟多巴胺类药左旋多巴的作用、用途和不良反应。 卡比多巴、司来吉兰、金刚烷胺、溴隐亭治疗帕金森病的作用。 中枢性抗胆碱药苯海索治疗帕金森病的作用。 中枢神经系统慢性退行性变性疾病分类： 帕金森病（PD）、阿尔茨海默病（AD）、亨廷顿病（HD）、肌萎缩侧索硬化症（ALS）。 机制 1.神经兴奋毒性假说：谷氨酸- NMDA、 AMPA、代谢型谷氨酸受体，钙内流 2.神经细胞凋亡，Caspase家族 3.氧自由基与氧化应激 中枢神经系统退行性疾病：对症治疗 最有效：帕金森病 其他：疗效满意度极低 第一节 抗帕金森病药 帕金森病又称震颤麻痹，进行性锥体外系功能障碍的中枢神经系统退行性病变，典型表现为静止性震颤（自主运动时减少）、肌强直、动作缓慢（运动减少、反应迟钝）、共济失调平衡障碍（步态不稳、跌倒）。 病因: 原发性、动脉硬化症、脑炎后遗症、药物（抗精神失常药和止吐药物：氯丙嗪、氟哌啶醇；丙氯拉嗪、甲氧氯普胺（胃复安）） 帕金森病的发病机制 兴奋性受体D1 抑制性受体D2 黑质内多巴胺能神经元变性，DA合成减少，致黑质-纹状体通路多巴胺能神经抑制功能低下，胆碱能神经兴奋功能相对占优势所致 氧化应激学说 DA通过MAO催化代谢 脊髓灰质前角运动神经元 病变部位及发病机制 基底神经节黑质纹状体DA能神经元变性坏死 抗帕金森病药的分类 拟多巴胺药和胆碱受体阻断药 一、 拟多巴胺药 分类 多巴胺前体药物：左旋多巴 多巴胺受体激动剂：溴隐亭 左旋多巴的增效药：卡比多巴 促多巴胺释放药：金刚烷胺 ㈠多巴胺前体药物：左 旋 多 巴(L-DOPA) 体内过程： 口服，胃排空延缓和胃酸增加可降低生物利用度。 仅1%进入CNS。 L-DA在外周形成多巴胺，不易通过血脑屏障。引起不良反应：恶心、呕吐 经尿排泄。 药理作用及应用：最有效的单用的药物 治疗帕金森病：主要用于治疗帕金森综合征， 对吩噻嗪类抗精神病药引起的帕金森综合征无 效. 作用特点： ①对轻症、较年轻患者疗效较好，对重症、年老衰弱患者疗效较差； ②80%患者可获较好的疗效；早期改善肌肉僵直和运动迟缓效果较好，对肌肉震颤症状效果较差；对痴呆不明显; ③起效慢，2—3周改善，1-6月疗效最强。随着用药时间的延长，疗效逐渐下降，3-5年后不显著。 复合制剂：卡比多巴25mg+左旋多巴100mg片剂 不良反应 ⑴早期反应 ①胃肠道反应：厌食、恶心、呕吐； 80%，其他腹胀、腹痛、腹泻等，DA直接刺激胃肠道和兴奋延脑呕吐中枢的D2受体所致。应用氨基酸脱羧酶抑制剂和D2阻断剂多潘立酮，饭后服减轻 ②体位性低血压和心动过速：30%，DA激动DA1受体和β受体所致。合用非特异性单胺氧化酶抑制剂易发生，但司来吉兰可合用。 ⑵长期反应 ①运动过多症、异动症：服用2年后90%，出现手足、躯体、舌的不自主运动。 ②症状波动：“开-关现象”，“剂末”现象，通过调整用药方案来避免。3-5年后，40%-80% 剂末现象：每剂只能改善运动能力1-2小时，很快返回； 用药后期有病情波动呈开关现象，关期无效，开期有动作，但呈残废性运动困难。 ③精神症状：幻想、幻视、意识不清、抑郁症，10%-15%，最有效氯氮平、喹迪平治疗. ㈡左旋多巴的增效药 1、氨基酸脱羧酶AADC抑制剂卡比多巴 ⑴不通过血脑屏障，能抑制多巴脱羧酶，防止左旋多巴在外周转变为DA； ⑵单用无效，与左旋多巴合用（复方心宁美控释剂） 优点如下： ①外周的DA产生减少； ②使左旋多巴用量减少75%； 不良反应减轻，作用不受维生素B6干扰。 2、选择性MAO抑制剂： 单胺氧化酶MAO：A型，肠道；B型，黑质-纹状体 司来吉兰，丙炔苯丙胺 迅速通过血脑屏障，低剂量﹤10mg/d，选择性抑制MAO-B型，不抑制A型，作用温和,合用L-DOPA 大剂量﹥ 10mg/d，也抑制MAO的A型，避免 神经保护剂，联用vitE 代谢产物苯丙胺和甲基苯丙胺的副作用如焦虑、失眠、幻觉 3、COMT抑制剂 硝替卡朋：不易通过血脑屏障，外周COMT抑制剂 托卡朋：中枢和外周COMT抑制剂，主要肝毒性，其他无效的患者 恩他卡朋：外周COMT抑制剂 ㈢多巴胺受体激动药 溴隐亭：D2强激动，D1部分拮抗，外周多巴胺受体、α较弱激动 小剂量选择性作用垂体D2受体，抑制催乳素和生长素分泌，治疗泌乳闭经综合症和巨人症； 增大剂量激动黑质-纹状体D2受体，合用左旋多巴，口服，小剂量开始，对晚期，对有开关现象特别有效