天然药物及仿生药物国家重点实验室2016年度工作总结.pdf

天然药物及仿生药物国家重点实验室2002 年度工作总结 张 礼 和 各位委员： 天然药物及仿生药物国家重点实验室2002 年度在北京大学、医学部、药学院的关怀下 取得了较大的成绩，现向各位委员汇报如下： 一、以生物医学研究的进展和成果为基础，发展药物化学学科 药物的研究与发现，经历了“基于结构的药物设计”和“基于构效关系的药物设计”。 现代药物的研究与发现基于疾病发生、发展的机制，特别是基因组计划、蛋白质组计划、糖 类介导的生命过程的研究，提供了与疾病相关的基因、蛋白质和多糖或寡糖，这些为药物化 学学科的发展提供了前所未有的机遇。 我们继续围绕着内源性活性物质——核酸、蛋白质、多糖或寡糖进行着深入研究。 1、核酸药物的研究 （1 ）、肽缀合反义寡核苷酸的研究 我们设计了不同序列多肽并考察了它们穿透细胞膜的能力，筛选了一个6 肽作为引导寡 核苷酸进入细胞的前缀，同时也合成了多聚精氨酸为前缀。研究了这二种多肽前缀对反义寡 核苷酸穿透细胞膜的作用。我们发展了一个树脂吸附逐步合成的方法解决了以上问题，得到 了以葡萄糖转运蛋白I 和V 的mRNA 靶的反义寡核苷酸缀合物，这些多肽－寡核苷酸缀合 物在细胞实验中表现了比没有肽前缀的反义寡核苷酸更强的生物活性，显示了很好的反应前 景。目前正在大规模合成样品进行整体动物实验 （2 ）、四聚寡核苷酸及对蛋白作用的研究 我们发展了一个有效的合成方法，解决了鸟嘌呤异核苷在合成过程中N 、N 异构体不 9 7 能分离的问题，从而合成了富含鸟嘌呤的寡聚异核苷酸[(isoT) (isoG) (isoT) ] 。研究表明， 2 4 2 该寡核苷酸能形成anti 构象形成的平行式四链结构。我们用自旋标记的凝血酶和白蛋白为蛋 白靶，研究了四链结构对二种蛋白的作用，结果证明可以与以上二种蛋白相互作用，为进一 步研究提供了依据。 （3 ）、核苷及核苷酸的修饰与活性研究 以促钙释放激活剂内源性的cADPR 为母核进行结构修饰，发现了一个用醚链代替核糖 环的 cADPR 类似物，其促钙释放激活性比 cADPR 高一个数量级并且可以穿透细胞膜。以 RNA 为靶合成了一系列可以与其相互作用的多糖核苷类似物，发现其中有的可以与PolyA:U 相互作用，对Hep7402 和Hela 细胞珠在 10 μM 时有～50 ％的抑制活性。 （4 ）、药物小分子与生物大分子相互作用的研究 基于近期阐明的HIV 基因表达调控的分子生物学机制，选择了通过HIV Tat 蛋白与TAR RNA 的结合激活病毒转录这样一个关键环节，以HIV TAR-RNA 三碱基突起部位为靶点、 以小分子与核酸相互作用的分子识别为基础，设计了结构模式为：Anchor （核酸结合部位： 参照天然产物中活性结构）——Linker （柔性侧链：以增大水溶性和选择性）——Activitor （胍基及多胺基；已证明能与TAR RNA 三碱基突起特异结合的活性基团）的不同系列的小 分子化合物，针对已经得到的一个系列的化合物，从分子水平、基因水平、细胞水平等不同 层次开始研究它们对核酸的识别、对HIV Tat-TAR 结合的抑制作用及其抗HIV 活性，总结 构效关系规律，初步得到了有应用前景的抗 HIV 活性新化合物。此项研究目前申请了三项 专利。本项目通过揭示以核酸为靶的药物小分子与内源性生物大分子之间相互作用的识别规 律，为新药的设计、研制等提供了理论及实验方面的依据。 2、多肽和蛋白质药物（针对心血管疾病的小分子药物研究）： （1）、对具有下列结构的一系列修饰的寡肽(AADGR系列)的抗血栓活性、抗血小板聚集活性， 以及抗细胞粘附活性进行了评价。结果表明,小分子寡肽的这种结构修饰对改善生物活性有 正面影响；酶促水解实验的结果还表明,小分子寡肽的这种结构修饰有助于提高稳定性。 （2）、对具有下列结构的一系列结构修饰的小分子寡肽(AARPAK系列)的溶血栓活性进行了 评价。结果表明,小分子溶栓寡肽用咔啉羧酸进