中药注射剂的安全性及合理用药201103北医讲义.ppt

中药注射剂的安全性及合理用药 北京天坛医院药剂科 庄 洁 01zhj@ 一、概 述 起 源 第一个品种——柴胡注射液 始创于1941年 1954年，第一次实现工业化生产 发 展 60年代，20多个品种。2个品种进入63版药典，以西药记载。 70年代，“大跃进”时期，700多个品种，23种进入77版药典。 80年代，1400种左右 90年代，中药注射剂指导原则。 2000年，GAP、指纹图谱。 目前，国家批准生产的中药注射剂约133（109）种， 4种载入2005版《药典》，68个品种收载于部颁标准，生产企业近400家。 《药品不良反应信息通报》第1～10期通报12种中成药，中药注射剂占8种： 清开灵、双黄连、参麦、鱼腥草、莲必治、莪术油、穿琥宁、葛根素。 鱼腥草 刺五加 茵栀黄 双黄连 香丹 中西药ADR构成比 2005年全国17.3万份ADR报表 中药：占14％（2422） 中药注射剂：占75％ 二、中药注射剂ADE特点 1．多发性和普遍性 几乎所有的中药注射剂，肌内、静滴，均出现过不良反应。绝大多数由静脉给药引起。 清热解毒和活血化瘀类多于扶正补益类，使用频率相关。 注射剂发生ADE的例次比口服制剂、外用药多而且重。 2 ．临床表现的特点 多样性 变态反应多见 多为速发型 对机体损伤较严重 2.1 多样性 涉及多系统、多器官 报道较多：皮肤粘膜、消化系统、神经系统、血液系统、心血管系统和呼吸系统损害。 2.2 变态反应多见 2/3以上为变态反应，表现形式多样，可发生于任何系统和器官。多表现为典型的Ⅰ型变态反应，具有突发突止的特点。 表现 轻者为荨麻疹及药疹，患者皮肤出现大小不等的斑块，或密集的针尖样或粟粒样红色丘疹，瘙痒难忍; 中度者则呼吸困难，患者心慌、胸闷、呼吸急促，同时伴有不同程度的皮肤过敏反应; 重者表现为过敏性休克，患者气短、胸闷、呼吸困难，四肢厥冷，脉搏不清，心音弱，血压降低，甚至死亡。过敏性休克对人体危害大，有时能危及生命。 发生ADE例数较高的注射剂 葛根素 ADE 构成变化 2.3 多为速发型 多发生在首次用药中 双黄连310例 ：81%发生在首次用药中，其中50%发生于首次用药后5-30 min内。 清开灵136例：78%患者第一次用药过程中发生，其中50%发生在用药的半小时以内。 刺五加103例：首次用药发生率较高(83.50%)，有82例(79.6%) 在用药后60 min以内发生。 2.4 对机体损伤较重 清开灵 双黄连 2600例（1975～2001）：过敏性休克占10.2％，死亡0.96％，不包括其他器官系统的严重ADR。 3 ．不可预知性 过敏反应物质的不确定性 过敏种类众多，无法通过预实验减少 4 ．批与批之间不良反应的差异性 药材质量 工艺技术条件 制剂质量标准控制水平 三、中药注射剂发生ADE的可能原因 １．给药途径改变，有效成分成为致敏原 —— 根本原因 剂型改变 ，理化性质及毒性也可能随之改变 口服无过敏，针剂出现过敏 多种成分作为过敏原 蛋白质、多肽、多糖等大分子物质 小分子物质或其代谢产物 鞣质 丹参 成分在配制或放置过程中发生变化 黄芩苷 2. 制剂质量 ——重要原因 药材 工艺 质量控制 药材：成分及含量差异大 在基源相同的条件下，产地不同（土壤、环境、气候）、采收季节等种植条件，产地加工、储存、炮制等因素。 不同产地，丹参酮ⅡA含量相差最多达16倍，同地区野生品高于栽培品。 临床实验阶段的样本，生产时用的药材—— 不一致 报批的样本质量，生产时的产品质量—— 不一样 贮存时间长，挥发油含量降低 鱼腥草：干草、鲜草—产品指纹图谱存在差异 GAP存在的问题 生产工艺 工艺：提取有效单体、提取有效部位、水煎醇沉法、醇提水沉法、水蒸气蒸馏法、综合法等。 除去11个必威体育官网网址品种，余下98种中：单用及并用水煎醇沉法56种（57.14％），22中单用或并用蒸馏法；此2法占79.59％。 水煎醇沉法：有效成分损失较大、多种杂质不易彻底除尽、产品稳定性较差、质量不易控制、 ADR较多、药液受热时间长、生产周期较长、能耗高等。 蒸馏法：混合型挥发性成分，质量难保证。 杂质 复方丹参注射剂：生产批号，鞣质含量，植物蛋白 穿琥宁：石家庄13例小儿血小板降低（同批号） 原料： 脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯单钾盐 精制前，含量为97.2%，使小鼠发生一级过敏反应，并腹泻。 精制后，含量为99.0%，无过敏和腹泻反应。 杂质：蛋白质、多糖为主，微量小分子化合物（吡啶等） 双黄连：质量与批号密