化学-酶法合成普瑞巴林的研究进展.pdf

第33卷第9期 _嘲双利等：化学．酶法合成普瑞巴林的研究进展 82l 化学．酶法合成普瑞巴林的研究进展 周双利h，王莹2，刘雏明h，胡妓¨‘’1“ (1．南京工业大学a．生物与制药工程学院；b．材料化学工程国家重点实验室，江苏南京210009； 2．中国生物技术发展中心。北京 100039) 摘要：综述了近年来将酶催化拆分与传统的有机合成相结合制备普瑞巴林的研究新进展，重点介绍酶在普瑞巴林手性中 间体制备中的应用，并对生物催化应用于普瑞巴林合成的意义及存在的问题进行了分析。 关键词：化学．酶法；普瑞巴林；合成；酶水解 中圈分类号：0621．3文献标识码：A 文章编号：0258．3283(2011)09-0821．04 普瑞巴林(Pregabalin，PGB)，化学名为(S)．发展成熟，酶在化学合成的应用也越来越广 (+)-3一氨甲基-5-甲基己酸，是抑制性神经递质泛旧。，尤其将传统的有机合成与生物催化结合 y一氨基丁酸(GABA)的三位异丁基取代物，具有(化学-酶法)用于手性医药中间体合成显示了巨 抗惊厥、抗癫痫、止痛及抗焦虑作用…，是美国辉 大的优势一·。这也成为近年来普瑞巴林合成研 瑞(Pfizer)公司开发的治疗神经病理性疼痛药物究的热点。在普瑞巴林众多的合成路线中，针对 Lyrica的活性成分，其结构式如下所示。作为抗化学一酶法合成普瑞巴林的研究也越来越普遍，该 惊厥药物．普瑞巴林比同类型的加巴喷丁作用更 方法主要是利用酶催化相关底物单一对映体选择 强，副作用更小。具有生物利用度高、剂量少、服用 性水解或酯化，得到手性中间体，再结合传统的化 次数少等优点，是加巴喷丁的升级换代产品。自 学合成步骤最终实现普瑞巴林的高效合成。本文 2004年上市以来，该药销售业绩突出，被视为辉将根据酶作用的底物种类来介绍近年来化学．酶 瑞公司的又一个“重磅炸弹药”H。，据辉瑞公司 法合成普瑞巴林的主要研究成果。 (Pfizer)2010年第一季度业绩报告显示，其销售 l化学．酶法合成普瑞巴林的研究 额高达7．23亿美元o。预计在2009—2018年期 间，普瑞巴林将在抗惊厥药物中保持龙头地位，销 1．1 酯选择性水解 售额稳步增加，2018年将达到33亿美元一1。 1．1．1 以y硝基酯为酶水解底物 KNltC。。一 Felluga等¨叫以异戊醛为起始原料．经Horn． 普瑞巴林 反应等步骤得到外消旋的y-硝基酯(3)，然后在 Pregabalin 缓冲液中使用脂肪酶Novozyme435将其选择性水 由于普瑞巴林具有药理活性的是S型异构 解得到普瑞巴林的手性前体(4)，前体4在 体．其尺型异构体活性只有S型的1／10”】。因此Raney-Ni催化下氢化还原得到目标产物5，进一 合成光学纯的手性普瑞巴林对于增强药物疗效、 步水解后即可得到光学纯普瑞巴林。该路线提供 减少非活性对映体引发的副作用及潜在的健康危 了一种简便快速的光学纯普瑞巴林的合成路线， 害具有重要意义。目前关于化学法合成普瑞巴林 反应条件温和，产物易于分离，但研究结果显示酶 的研究已十分广泛，其合成路线也很繁多，主要方 催化的选择性水解反应在转化率为25％时所得 法有使用手性拆分试剂的化学拆分法和使用不对 称催化刺、手性配体的不对称合成法。61。然而这 收稿日期：2010-lI-25 基金项目：国家自然科学基金青年基金资助项目(2090． 些化学反应过程需高温高压等极端反应条件，以 6049)；国家自然科学基金重点基金资助项目； 及存在环境污染等问题。而生物催化由于具有高