沙格列汀合成路线图解.pdf

of 中国医药工业杂志ChineseJournalPharmaceuticals ·1043· 2012，43(12) 一’’’’’’’’’’’’．- a药物合成路线图解§ ’t‘‘,IktK‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘t‘‘‘r 沙格列汀合成路线图解 Routesof GraphicalSynthetic Saxagliptin 赵昊昱1，谢婷2 ZHAO Haoyul，XIETin92 (，．Dept．ofChemical Institute and Engineering,ChangzhouofEngineeringTechnology,Changzhou Institute 213164) BiologyEngineeringTechnology,ChangzhouofEngineeringTechnology,Changzhou 中图分类号：R977．1+5文献标志码：A 文章编号：1001—8255(2012)12—1043—04 13，再用混酸氧化得2一(3一羟基一1一金刚烷基)一2一 沙格列汀(saxagliptin，1)，化学名为 (1S，3S，5S)一2“(2S)．2．氨基．2一(3．羟基三环乙醛酸甲酯(14)，然后碱性水解去除酯基保护得 10[引。 [3．3．1．13’7]癸烷)乙酰基]一2．氮杂双环[3．1．0]己 烷一3一腈，是由百时美施贵宝和阿斯利康制药有限 1．1．3 1．金刚烷甲酸(is)经酰氯化得16，与三甲 公司联合研发的二肽基肽酶一Ⅳ(DPP．Ⅳ)抑制剂，基氰硅烷等反应得17，酸性水解得18，酯化后得 2009年经美国FDA批准上市，用于治疗2型糖尿19，用混酸氧化后再碱性水解去除酯基得10№1。 病∞]。 1．1．4 本文综述了1的合成关键中间体(aS)．O【．氨经甲基锂还原得3．羟基一1一金刚烷甲基酮(21)口181， 基一3一羟基三环[3．3．1．13,71癸烷一1一乙酸(2)、然后用40％的高锰酸钾水溶液在碱性条件下氧化得 E 108|。 (1S，3s，5S)一2．氮杂双环[3．1．0]己烷．3一甲酰胺(3) 和1的合成路线。 1．1．5 金刚烷(22)与甲酸反应生成15，经酰氯化 1中间体2的合成(图1) 得16，与丙二酸二乙酯乙氧基镁反应得23，水解 1．1 2．(3一羟基．1一金刚烷基)．2．乙醛酸(10)的合脱羧后得24，再经高锰酸钾的碱性溶液氧化得10[9J。 成 1．2 2的合成 1．2．1 1．1．1三氯乙酸甲酯(4)和三甲基氯硅烷等生成5，5 14和二硫苏糖醇、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸等 反应得2u…。 与1．溴金刚烷(6)反应得7，用混酸氧化得8，碱 性水解反应去除酯基保护基得9，再碱性水解脱氯 1．2．2 10与盐酸羟胺等发生还原氨化反应后，经毕 H，5 得10J。