动脉粥样硬化遗传学研究进展与应用.pdf

24 ●专家论坛● 《中国医学前沿杂志 （电子版）》2013 年第5 卷第9 期 动脉粥样硬化遗传学研究进展与应用 赵圆圆， 欣 （华中科技大学生命科学与技术学院　华中科技大学人类基因组研究中心，武汉　430074 ） 冠状动脉疾病 （coronary artery disease，CAD ） 等利用Meta 分析的方法确定了22 个CAD 易感位 是一类由遗传、环境因素及其之间的相互作用引起 点[5] ；2011 年，Erdmann J 等GWAS 研究又发现 的多基因疾病，其发生具有一定的家族聚集性和遗 了1 个新的CAD 易感位点：10p 11.23[6] ；同年3 传倾向。遗传易感性是引起CAD 发生的重要因素 月我们通过GWAS 研究发现了1 个新的中国汉族 之一，发现CAD 致病或易感基因、研究其功能及 人群CAD 易感位点：c6orf105 ；Coronary Artery 在疾病发生中的作用，是揭示CAD 发病机制、特 Disease （CAD ）Genetics Consortium 则发现了5 个 定病理生理过程的关键所在。 新的欧洲及南亚人CAD 遗传位点：10q23，11q22 ， 近年来，应用连锁分析和候选基因关联分析已 15q25，7q22 和10p 11[7,8] ；2012 年，通过GWAS 研究， 发现了如MEF2A 、LRP6、LDLR 等多个CAD 致病 在中国汉族人群中又新发现了4 个新的CAD 易感 或易感基因。随着人类基因组计划的初步完成，一 位点[9] 。迄今为止，大规模的GWAS 研究已经发 种新的遗传分析策略—全基因组关联分析 （genome 现了超过50 个CAD 易感位点。这些致病/ 易感 wide association study ，GWAS），即在人类全基因组 位点的主要特征包括：①已发现的大多数易感位 范围内找出存在的序列变异并从中筛选出与疾病相关 点的致病机制并不明确，只有部分位点与脂质或 的单核苷酸多态性 （single nucleotide polymorphism ， 高血压等CAD 危险因子相关；②这些变异可增加 SNP ）得以发展，并成为研究CAD 等复杂疾病的 6% ～92% 的CAD 发病风险 （平均为18% ）；③ 重要手 段。2007 年 5 月，Anna Helgadottir 和Ruth 这些SNP 在人群中的等位基因频率为2% ～91% McPherson 等在高加索人群中首先开展了CAD 的 （平均频率为47% ）；④与晚发CAD 患者相比，大 GWAS 研究，首次报道一个与CAD 相关的易感位点— 多数变异在早发CAD 患者中具有更高的致病性； [1] 但是，这些变异大多数位于基因的非编码区，只具 9p2 1 ，2007 年6 月病例控制协会 （Welcome Trust Case Control Consortium ，WTCCC ）进行了包括CAD 有轻度效应 （OR ∶0.55 ～1.88 ），仅可解释大约 等7 种疾病在内的GWAS 研究，发现了9p2 1、1q43、 10.6% 的CAD 发病机制[10] 。 5q2 1、6q25、16q23、19q 12 、22q 12 等CAD 易感位 在已发现的CAD 易感位点中，位于人类染色 点[2] ；2007 年8 月，Samani NJ 等分析WTCCC 和 体9p2 1 的SNPs 是在2007 年多个大样本欧裔白 German MI study 两个群体研究结果后发现4 个新 人群体GWAS 研究中首次发现，并随后在多个人 的CAD 相关SNP 位点：1p 13.3，1q4 1，10q 11.2 1 群和不同人种中证实的CAD 关联位点[11] 。此外， 和 15q22.33[3] ；2009 年2 月，Myocardial Infarction 9p2 1 位点与包括动脉粥样硬化、外周动脉疾病、