莫西沙星手性侧链的合成.pdfVIP

2013年第44卷第8期 浙；2化工 一5一 莫西沙星手性侧链的合成 崔栋1范铮p刘加庚2 (1．浙江工业大学，浙江杭州310014； 2．浙江大学化学系，浙江杭州310028) 摘 要：莫西沙星是第四代氟喹诺酮类药物，临床应用领域广、效果良好，市场潜力巨大。 传统生产工艺中由于其侧链都要进行手性拆分，因此目前其生产成本主要来于此侧链的合成。 本研究以具有手性的D一苯甘氨醇为原料，经过两步成环、双键和羰基的还原、开环及酸化直 接制得具有手性的二酸中间体，再经过上苄基、羰基还原及脱苄，制得终产物(S，S)一2，8一二氮 杂双环[4．3．0]壬烷，总收率达到35．2％，成功完成了一条莫西沙星手性侧链的合成路线。 关键词：莫西沙星侧链；(S,S)一2,8一二氮杂双环[4．3．0]壬烷；合成路线 文章编号：1006—4184(2013)8-0005—05 莫西沙星是一种新型的氟喹诺酮类药物，具 环[4．3．O】壬烷(1)的合成，由于侧链是有手性的结 有广谱的抗菌活性，它既保留了抗革兰氏阴性需 构，原有工业化路线在生产后期要进行拆分来得 氧菌的高活性，又对厌氧菌、支原体、衣原体、军 到SS构型的产物，近一半的RR构型因为无法转 团菌等有强的抗菌活性，尤其对金色链霉菌、肠 化便被废弃掉。最常见的合成路线是以2，3一吡啶 球菌和大肠杆菌等对抗生素有耐药性的菌株特 二羧酸为原料经过7步反应得到最终产物【ll，文献 别有效，其活性等于或高于目前使用的本类药物 报道总收率为43．3％；同样以2，3一吡啶二羧酸为 如氧氟沙星、左氧氟沙星、司帕沙星和曲伐沙星。 原料，另一条报道的路线是在后期以对甲苯磺酰 具有这样高的活性是因为莫西沙星化学结构与 胺作为保护基进行关环[21，这两条路线由于都要 其它氟喹诺酮类品种有明显不同，分子结构的8 位碳原子引入甲氧基后，明显增强了该药抗革兰 在工业化生产中不宜大批量应用，后续又需要以 氏阳性需氧菌活性并使其不产生明显的光毒性； 酒石酸作为拆分剂以得到SS构型的产物，所以整 又由于喹诺酮母核7位上吡咯烷基的存在增加 条路线收率不高。李群131等人则以顺一2一丁烯一1，4一 了其溶解度，减少了形成结晶尿的危险；这些取 二醇为原料，经过11步反应得到目标产物，此路 代基的存在使得该药具有广谱抗菌作用。同时莫 线反应步骤过长，很难实现工业化。Petersen等人 西沙星具有良好的药代动力学特征，细菌耐药性 H报道的合成路线步骤相对较少，以N一二甲氨基 低，安全性高。因此作为优良的抗菌新药，其应用 丙烯亚胺和N一苯甲基顺丁烯二酰亚胺为起始原 前景十分广阔，市场潜力十分巨大。 料经过6步反应得到终产物，但是原料价格较贵 临床使用中用莫西沙星的盐酸盐作为药用， 且不易得到。Kim等人[51以3一苄基一6一氧杂一3一氮 生产成本主要来自于其侧链(S，S)一2，8一二氮杂双杂双环[3．1．0】己烷和3一氨基丙酸乙酯为原料设计 收稿日期：2013—03—05 作者简介：崔栋(1987一)，男，硕士研究生，专业方向：药物合成。E—mail：cdhuaner@126．tom。+通讯作者。 万方数据 一6一 V01．44 1 ZHEJIANGCHEMICALINDUSTRY No．8(203) 了另一条路线，但此路线收率较低只有10％左 较便宜的D一苯甘氨醇为原料来构建其中一个手 右，而且要用到剧毒物质KCN，有的步骤反应时 性中心，经过6步反应直接得到具有手性的六氢 间甚至要达到3d。