培南匹伏酯及其侧链的合成研究进展.pdfVIP

doi：10．3969／j．issn．1672—5425．2011．12．005 替比培南匹伏酯及其侧链的合成研究进展 黄小光，陈矛．朱少璇。王健松，万平 (广州白云山制药股份有限公司广州白云山制药总厂，广东广州510515) 摘 要：替比培南匹伏酯是一种新型的培南类口服抗茵药物，临床用于治疗儿童感染的肺炎、中耳炎和鼻窦炎等。 介绍了替比培南匹伏酯的药理作用，综述了替比培南匹伏酯及其侧链的合成方法，并对其市场前景作了展望。 关键词：替比培南匹伏酯；侧链；合成；抗茵药物 463 中图分类号：TQ 文献标识码：A 文章编号：1672—5425(2011)12—0020--04 替比培南匹伏酯(Tebipenempivoxil)，化学名 (4R，5S，65)一(特戊酰氧)甲基-3一((1-(4，5一二氢噻唑 ≮] 啉一2一基)吖丁啶一3一基)巯基)-6一((R)一1一羟乙基-4-甲 Hs◇◇删 基一7一氧一1一氮杂双环[3．2．o]庚烷一2一烯一2一羧酸酯，为口 服培南类新型广谱抗生素，由日本惠氏立达公司研究 开发，后于2002年3月转让给Et本明治制药株式会 社，2009年4月在日本获得厚生省批准，并于2009年成[4’5] 8月26日在El本首次上市，商品名OrapenemTM，临床化合物3在碱存在下与3一羟基吖丁啶盐酸盐(49 适应症为儿童感染的肺炎、中耳炎和鼻窦炎等。同时 该品已经完成成人的Ⅱ期临床实验，并取得相当好的 实验结果，正在进行成人的Ⅲ期临床实验。替比培南 匹伏酯抗菌谱广，对大多数临床分离的菌株均表现出 基)一3一硫代乙酸酯基吖丁啶(化合物7)，化合物7在甲 比青霉素系列及头孢系列更强的抗菌活性，而与其它 醇钠存在下水解再用稀盐酸酸化，得到1-(4，5一二氢一 注射用的培南类抗生素相比，替比培南匹伏酯也表现 出相同或更好的抗菌效果。特别是对近几年引起儿童 re— 感染的主要原因耐青霉素肺炎链球菌(Penicillin 粉／磷酸缓冲溶液中脱保护得到相应的羧酸化合物 sistant Streptococcuspneumoniae，PRSP)、耐红霉素 resistant Streptococcus 肺炎链球菌(Erythromycin 12)反应得到目标化合物1。 pneumoniae，MRSP)及流感嗜血杆菌(Haemophilus 1．2 以羧酸化合物13为起始原料合成[6] influenzae)表现出极好的抗菌效果[1~3]。 作者在此综述了替比培南匹伏酯(49合物1)及其 合成中的关键中间体1-(4，5一二氢一2一噻唑啉基)一3一巯 基吖丁啶盐酸盐(化合物2)的合成研究进展，并对其 市场前景作了展望。 到化合物19，化合物19经醋酸铑作用关环得到化合 1替比培南匹伏酯的合成方法 1．1 以2·甲硫基-2一噻唑啉(化合物3)为起始原料合 合物22与中间体2反应得到目标化合物1。 收稿日期：2011—09—20 万方数据 黄小光等：替比培南匹伏醋及其侧链韵合成研究进展／2011年一12_————————————————————————{ 内纠 乒忑、矿∞(OPh)： HO弋艘·HCi