手性药物的色谱制备拆分技术.pdfVIP

手性药物的色谱制备拆分技术1 1 1, 2 李燕 ，何彬 1.桂林医学院药学院，广西桂林 (541004) 2.四川大学华西药学院，成都 (610041) E-mail：yanli@ 摘 要：本文将近年来应用于手性药物拆分的色谱技术进行了整理、概括，着重比较了它们 在制备规模上的优缺点。尽管各种色谱拆分技术在手性药物的拆分上都有应用，但就工业制 备来说，HPLC 、SMB、SFC 最有前景。色谱技术在手性药物的制备拆分领域将发挥越来越 重要的作用。 关键词：手性药物，拆分，色谱技术，综述 中图分类号：O6 化学 1. 引言 手性是自然界的本质属性之一。生命体系就是一个手性环境，生物体的基本组成成分蛋 白质、多糖、核酸、酶等几乎都是手性的。20 世纪 60 年代震惊世人的沙利度胺事件证实了 手性药物的不同对映体间往往显示出不同的药理学、毒理学及药代动力学性质。为了保证用 药安全，美国 FDA1992 年就发布了手性药物指导原则，要求所有在美国上市的消旋体新药 的生产着均需提供有关报道，说明药物中所含对映体的各自药理作用、毒性和临床效果。据 相关统计数据，2002 年全球 500 种畅销药物中手性化学品药物有 289 种，占 59% 。专家预 测，2010 年世界手性化学品药物总销售额可望超过 2500 亿美元。手性化合物的获得一般可 以通过手性合成和手性拆分两种途径。手性合成不但步数多，产率不高，至今还未得到广泛 的应用。因此，目前大约 65%非天然对映体药物是都是通过手性拆分的方法制造的。手性 拆分技术主要包括：结晶法、色谱法、膜法、手性萃取等。其中色谱法因其快速、高效、成 本相对低等优势而得到广泛的应用。本文综述了几种色谱拆分方法，侧重比较了它们在工业 领域中进行生产的优缺点和可能性。 2. 液相色谱 2. 1 高效液相色谱（HPLC ） HPLC 在拆分对映体时通常有三种方法：1）利用手性试剂与被拆分物进行衍生化反应 生成非对映异构体，从而可被传统的非手性 HPLC 所拆分；2 ）在流动相中加入手性添加剂， 利用非手性固定相 HPLC 进行拆分；3 ）利用手性固定相（Chiral Stationary Phase，简称 CSP ） 的HPLC 进行拆分。其中最有效、应用最广的是手性固定相法，据 CHIRBASE 的统计，到 2000 年 4 月为止，全世界合成手性固定相的公司有 44479 家，CSP 的种类有 1157 种[1] 。制 备拆分固定相主要有多糖类手性固定相、手性聚合物、基于蛋白质的固定相、π-酸和π-碱固 定相、配位体交换手性固定相和冠醚类键合固定相等。 2.1.1 多糖类手性固定相 Okamoto 等发展的多糖类固定相是非常有用的分离工具，它们种类繁多、耐用而且负荷 量大。此类手性固定相在 HPLC 中的应用相当广泛，据报道有 84 ％的小分子外消旋化合物 1 本课题得到广西科学基金（桂科自 0679015 ）的资助。 - 1 - 可用 Chiralcel OJ、Chiralcel OD、Chiralpak AD、Chiralpak AS 分离，适用于各种化学结构的 手性物质的拆分。例如骨骼肌松弛药氯美扎酮（chlortalidone ）以三醋酸纤维素为固定相， 每批量可拆分 250-700mg ，抗炎药羟吲达酸（oxindanac ）有批量可达20g 。最近，翟宗德等 用自制的直链淀粉— 三(3, 5- 二甲基苯基氨基甲酸酯)[amylose tris(3, 5-dimethylphenyl carbamate)，ADMPC]手性固定相，对广普驱虫药物阿苯达唑亚砜外消旋对映体进行了半制 [2] 备拆分 。 除常见的纤维素类、淀粉类外，多糖类手性固定相还可以用环糊精作成。环糊精