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药物合成综述 【前言】 药物合成技术是在有机化学的理论基础上，用现代科学手段，深入细致地研究药物合成的基本反应和方法。药物合成技术是以有机合成药物作为研究对象，主要任务是研究药物合成反应的机制、反应物结构、反应条件与反应方向和反应产物之间的关系，反应的主要影响因素，试剂特点，应用范围与限制等；探讨药物合成反应的一般规律和特殊性质以及各基本反应之间的关系。本课程是制药专业的一门必修主干课程，主要学习药物合成中常用的有机合成反应及所采取的技术方法。由于药物结构的复杂性、多样性，使其合成制备过程与一般的化学品的制备有较大的区别。药物合成的本质主要体现在有机官能团的转化、目标分子骨架建立以及选择性控制方法上。随着科学技术的发展，药物合成技术已不再局限于单纯的化学合成反应。 【关键词】 药物合成技术、研究内容、特点、药物合成反应分类 【正文】 药物合成反应分类 按官能团的演变规律分类经过化学反应，有机化合物分子中引入某些原子或原子团。根据引入的原子或基团的不同，药物合成反应可分为卤化、烃化、酰化、缩合氧化、还原、重排等反应类型。这种分类方法不仅能体现实现物质之间官能团转化所采用的方法、试剂、条件等具体内容，对于创立新的合成路线实现每一药物合成反应的具体条件，给予了系统的归纳。 1卤化反应 一、卤化反应的概念 有机化合物分子中引入卤素原子的反应称为卤化反应。根据引．人卤素的不同，又可分为氟化、氯化、溴化和碘化。由于不同种类卤素的活性和碳-卤键的稳定性差异等因素，氟化、氯化、溴化和碘化也各有其不同的特点。其中，氯化和溴化较为常用。近年来，随着含氟药物在临床上的应用呈上升趋势，氟化反应也相应引起了人们的关注。卤素原子的引入可以使有机化合物的理化性质、生理活性发生一定变化，同时它又能容易地转化成其他官能团，或者被还原除去。因此，卤化反应在药物合成中的应用非常广泛。 1．制备药物中间体 如17a-羟基黄体酮，C21位引人碘后，反应活性增大，易与醋酸钾反应，生成糖皮质激素醋酸可的松 。 2．制备具有不同生理活性的含卤素的有机药物 如抗菌药氯霉素、诺氟沙星，抗肿瘤药氟尿嘧啶，拟肾上腺素药克仑特罗等。 3．提高反应选择性 卤素原子可作为保护基、阻断基等。 二、卤化反应的类型 加成反应 氯或溴素对烯烃的加成是药物合成中最重要的卤素加成反应。有机氯或溴化物常常是重要的药物合成中间体。 取代反应 有机化合物分子中的氢原子被其他原子或基团所代替的反应称为取代反应。 置换反应 有机化合物分子中，氢以外的原子或基团被其他原子或基团所代替的反应称为置换反应。 三、常用卤化剂及其特点 卤化反应是借助卤化剂的作用来完成的。卤化剂主要有卤素、卤化氢、含硫卤化剂、含磷卤化剂、次卤酸盐及N-卤代酰胺等。在卤素中，原子量越小，越容易进行卤代反应；其相应的有机卤化物就越稳定，反应活性越小。在不同条件下，卤素能与不饱和烃发生加成反应，与芳烃、羰基化合物发生取代反应。卤素的反应活性：P2 C12 Br2 12。卤化氢卤化剂与烯烃、炔烃、环醚发生加成反应，与醇发生置换反应，制备相应的卤化物。卤化氢的反应活性：HI HBr HCl HF。氢卤酸有较强的刺激性和腐蚀性，使用时需加以注意。 含硫卤化剂和含磷卤化剂是一类活性较强的常用卤化剂。 1．氯化亚砜 是常用的良好试剂，反应活性较强，可用于醇羟基和羧羟基的氯置换反应，因为反应中生成的氯化氢和二氧化硫均为气体，易挥发除去而无残留物，产品易纯化。但是，大量的氯化氢和二氧化硫逸出，会污染环境，需进行三废除理。 2．五氯化磷 可将脂肪酸或芳香酸转化成酰氯。由于反应生成的POCl3一般借助分馏法去除，故要求制得的酰氯沸点应与POCl3的沸点有较大差距。以利得到较纯的产品。由于五氯化磷的选择性不高，在制备酰氯时，羧酸分子中不应含有羟基、醛基、酮基、烷氧基等敏感基团以免发生氯置换反应。 3．三氯化磷 本氯化剂的活性较五氯化磷小，可用于醇羟基的氯置换反应和脂肪酸的羧羟基的氯置换。 4．三氯氧化磷 又称磷酰氯，分子式为POCl3。该试剂与羧酸作用较弱，但易与羧酸盐类反应而得相应的酰氯。因反应中不生成氯化氢，故宜于制备不饱和酸的酰氯衍生物。 5．有机磷卤化物试剂三苯膦卤化物 和亚磷酸三苯酯卤化物。它们均具有活性大，反应条件温和等特点，且反应中不生成HX，因此没有由于HX存在而引起的副反应。 1.2烃化反应 一、烃化反应的概念 在有机化合物分子中的碳、氮、氧等原子上引入烃基的反应称为烃化反应。即用烃基取代有机分子中的氢原子，包括在某些官能团 如羟基、氨基、巯基等 或碳架上的氢原子，均称为烃化反应。引入的烃基包括饱和的、不饱和的、脂肪的、芳香的以及许多具有各种取代基的烃基。烃基的引入方式主要是通过取代反应，也可通过双键加成来实现。 二、烃化