22章 生物技术药物制剂.ppt

(五)经皮给药系统 皮肤的穿透性低是多肽和蛋白质药物经皮吸收的主要障碍，但皮肤的水解酶活性相当低，为多肽和蛋白质药物经皮吸收创造了有利条件。 (六)肺部给药系统 目前肺部给药系统存在的主要问题： (1)长期给药后安全性评估； (2)肺吸收分子大小的限制； (3)促进吸收的措施； (4)稳定的蛋白质药物的处方设计等。 1、制剂中药物的含量测定； 2、制剂中药物的活性测定； 3、制剂中药物的体外释药速率测定； 4、制剂的稳定性研究（物理和化学稳定性）； 5、体内药动学研究； 6、刺激性和生物相容性研究。 第四节 蛋白质类药物制剂的评价 第十九章 生物技术药物制剂 第一节 概 述 生物技术（Biotechnology）是应用生物体（包括微生物、动物细胞、植物细胞）或其组成部分（细胞器和酶），在最适条件下，生产有价值的产物或进行有益过程的技术。现代生物技术主要包括：基因工程、细胞工程、酶工程，此外还有发酵工程、生化工程、蛋白质工程、 抗体工程等。 一、生物技术的基本概念 生物技术药物是指采用现代生物技术，借助某些微生物、植物或动物来生产所需的药品。采用DNA重组技术或其他生物技术研制的蛋白质或核酸类药物，也称为生物技术药物。 二、生物技术药物的研究概况 生物技术药物产品，目前国内外已批准上市的约40多种，正在研究的数百种之多，这些药物均属肽类与蛋白质类药物。 生物技术产品多为多肽和蛋白质类，性质很不稳定，极易变质；这类药物对酶敏感又不易穿透胃肠粘膜，故只能注射给药，使用很不方便。 运用制剂手段将这类药物制成口服制剂或通过其他途径给药，以提高药物的稳定性和患者使用的顺应性。 三、生物技术药物的结构特点与理化性质 蛋白质结构可分为一、二、三、四级结构： 一级结构为初级结构，指蛋白质多肽链中的氨基酸排列顺序，包括肽链数目和二硫键位置。 二、三、四级结构为高级结构或空间结构，高级结构和二硫键与蛋白质的生物活性有重要关系。 （一）蛋白质的结构特点 1.蛋白质的组成和一般结构 2.蛋白质的高级结构 蛋白质的高级结构包括二级，三级与四级结构： 二级结构指蛋白质分子中多肽链骨架的折叠方式，即肽链主链有规律的空间排布，一般有α螺旋结构与β折叠形式。 三级结构是指一条螺旋肽链，即已折叠的肽链在分子中的空间构型，即分子中的三维空间排列或组合的方式，系一条多肽链中所有原子的空间排部。 四级结构是指具有三级结构的蛋白质的各亚基聚合而成的大分子蛋白质。 蛋白质高级结构示意图 （二）蛋白质的理化性质 （1）旋光性 （2）紫外吸收 （3）蛋白质两性本质与电学性质 1. 蛋白质的一般理化性质 2.蛋白质的不稳定性 （1）由于共价键引起的不稳定性 1）蛋白质的水解 2）蛋白质的氧化 3）外消旋作用（racemization） 4）二硫键断裂及其交换 （2）由非共价键引起的不稳定性 引起蛋白质不可逆失活作用的主要类型即聚集（aggregation)，宏观沉淀，和表面吸附与蛋白质变性，这些都是由于与空间构象有关的非共价键引起。 非共价的静电力，氢键，疏水键的相互作用以及蛋白质的水化，可以因温度与pH而发生改变。 （三）蛋白质类药物的评价方法 1.液相色谱法 2.光谱法 3.电泳 4.生物活性测定与免疫测定 第二节 蛋白质类药物制剂的处方与工艺 一、 蛋白质类药物的一般处方组成 目前临床上应用的蛋白质类药物注射剂，一为溶液型注射剂，另一种是冷冻干燥型注射剂。溶液型使用方便，但需在低温（2~8°C）下保存。冷冻干燥型比较稳定，但工艺较为复杂。 二、液体剂型中蛋白质类药物的稳定化 在液体剂型中蛋白质药物的稳定化方法分为两类：①改造其结构；②加入适宜辅料。 蛋白类药物的稳定剂有以下几类： 1. 缓冲液 2. 表面活性剂 6. 大分子化合物 3. 糖和多元醇 7. 组氨酸、甘氨酸、 4. 盐类 谷氨酸和赖氨酸的盐酸盐等 5. 聚乙二醇 8. 金属离子 三、固体状态蛋白质药物的稳定性与工艺 在一些蛋白质药物不能采用溶液型制剂时，往往用冷冻干燥与喷雾干燥的工艺解决这类制剂的稳定性问题，这两种工艺均可用于热敏感药物的脱水以延缓溶液中常见的分解作用。 (一)冷冻干燥蛋白质药物制剂 冷冻干燥制备蛋白质类药物制剂主要考虑两个问题： 一是选择适宜的辅料，优化蛋白质药物在干燥状态下的长期稳定性。 二是考虑辅料对冷冻干燥过程一些参数的影响，如最高与最低干燥温度，干燥时间，冷冻干燥产品的外观等。 （二）喷雾干燥蛋白质药物制剂 喷雾干燥的特点是所得产品可以控制颗