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立项→ →临床前研究→临床研究→生产 立项申报 书（学院、 企业办） 临床前研究之 药学研究2 于志瀛 化学药物制剂研究的技术要求p43 化学药物原料药制备研究的技术要求p12 第五节.化学药物制剂研究的技术要求（p43） 主要内容 （一）概述 （二）制剂研究的基本内容 （三）剂型的选择 （四）药品包装材料（容器）选择的要求 （一）概述 制剂研究的意义： 药物必须制成适宜的剂型才能用于临床。 制剂研发的目的： 保证药物的药效，降低毒副作用，提高临床用药的顺应性。 国外制剂研发的现状： 在开发新化合物的同时，为延长产品的寿命和专利保护期，保证药物更好地满足临床需求，重视新剂型的研制。 新的药品注册办法出台后 国内制剂研发的现状： 新剂型、新制剂的研究也有长足进展。口服缓控释制剂、透皮给药制剂、脂质体等新剂型申报量渐增；固体分散技术、微囊化等新技术逐步应用。 二、制剂研究的基本内容 药物制剂课讲---略 三、剂型的选择 #主要考虑因素?（p45） (1) 药物的理化性质和生物学性质 (2) 临床治疗的需要 (3) 临床用药的安全性、顺应性 (4)其他因素 （1）药物的理化性质和生物学性质 为剂型选择提供指导，并限定剂型的选择。? 如：对胃液不稳定的药物，不宜开发为胃溶制剂，可考虑制成肠溶性制剂或其他 。 一些头孢类的抗生素稳定性差，在溶液状态下快速降解或产生高分子聚合物，适宜开发成无菌粉针剂。 范例（负面） 例1: 将不稳定药物由粉针剂改为大输液。 穿琥宁在水溶液中不稳定，易变色降解，如制备为大输液： —加大了处方设计的难度，需在处方中增加大量抗氧剂、稳定剂等。 —增大了生产中的控制难度，如需保持充氮。 —最终产品的稳定性较差，导致贮存条件比较苛刻，有效期较短。 范例（负面） 例2：克拉维酸钾是β-内酰胺酶的抑制剂，与头孢类抗生素组成复方制剂。美国药典23版、24版收载了片剂、干混悬剂、咀嚼片等多种剂型，惟独没有胶囊这一剂型。 因胶囊壳本身含水量就在13.0～14.0%，含水量太低，还会造成囊壳的脆裂。而克拉维酸钾吸湿性很强，非常不稳定，含水量必须严格控制在1.5%以下，因此经一般的干法制粒的工艺灌装胶囊，是无法保持其稳定性的。 范例（负面） 例3 : 对于具有胃刺激性的药物，未能考虑药物特点，开发为普通的胃溶性制剂。 如肝功能调节剂硫普罗宁，具有较强的胃刺激性，仍开发为胃溶制剂。 （2）临床治疗的需要 ? 结合临床治疗需求选择剂型。 例如:用于出血、休克、中毒等急救治疗的药物，通常应选择注射剂型； 心律失常抢救用药宜选择静脉推注的注射剂； 控制哮喘急性发作，宜选择吸入剂。 例1： 盐酸阿霉素（肝癌） —传统制剂为普通注射液，严重甚至不可逆的毒副作用； —新剂型为长循环脂质体，通过被动靶向作用，增强肿瘤部位的吸收，降低药物毒副作用。 例2：氯诺昔康： —传统制剂为普通片和肌肉注射剂 —新制剂为速释片 同普通片相比，可缩短起效时间，起到快速镇痛的作用。 同肌肉注射相比，疗效相同，但可避免肌肉注射的疼痛。 范例（负面） 例3：将抗结核药物作成粉末气雾剂，每日给药剂量仅为9～13.5mg/日，且给药后大部分集中在咽部和口腔内，很难到达病灶（肺泡）部位和巨噬细胞内，与深部的结核杆菌接触，发挥抑菌和杀菌作用。 结核病为一慢性感染性疾病，疗程长（至少一年），而且结核杆菌极易对任何单药产生耐药。根据世界卫生组织推荐的治疗原则和方案，必须采取三种以上的药物联合使用，用药剂量必须严格掌握。所以气雾剂这种剂型极易导致结核杆菌产生耐药性，而且也完全不可能代替口服或注射途径的全身用药。 例4 环丙沙星缓释片（Cipro XR 500mg) 开发商：德国拜耳公司 2002年12月13日 美FDA批准其上市; 2003年8月27日 批准该公司环丙沙星缓释片（1000mg规格）上市。 范例（正面）环丙沙星缓释片 目的——在不影响疗效的前提下，减少给药次数，提高患者服药的顺应性。