二甲双胍治疗Ⅱ型糖尿病作用机制的代谢组学研究.pdfVIP

二甲双胍治疗Ⅱ型糖尿病作用机制的代谢组学研究1 1 1，2 1 1 1，* 霍韬光 ，蔡爽 ，鹿秀梅 ，熊志立 ，李发美 1 沈阳药科大学，药学院；沈阳 （110016 ） 2 中国医科大学附属第一医院；沈阳 （110001 ） E-mail:lifamei@ 摘要：目的：研究Ⅱ型糖尿病 （DM-2 ）患者及给与降糖药二甲双胍治疗后的患者血清代谢 物谱变化，从代谢组学的角度阐述二甲双胍治疗Ⅱ型糖尿病的作用机制。方法：采用超高效 液相色谱串联质谱（UPLC/MS/MS ）技术对20名糖尿病患者及 15名给与二甲双胍治疗后的 患者血清代谢物谱进行分析测定。采用主成分分析（PCA ）和偏最小二乘-判别分析（PLS-DA ） 模型对给与二甲双胍治疗后和未经治疗的Ⅱ型糖尿病患者血清代谢物谱进行分类。结果：二 甲双胍治疗后的患者与未经治疗的Ⅱ型糖尿病患者相比血清代谢物谱发生了明显的改变。发 现了五个潜在的生物标记物，对药物可能的作用机制进行了讨论。结论：二甲双胍可以调节 Ⅱ型糖尿病患者体内代谢紊乱，其作用机制可能与降低血清溶血磷脂酰胆碱有关。 关键词：Ⅱ型糖尿病；二甲双胍；代谢物谱；生物标记物；作用机制 1．引言 糖尿病是由于胰岛素分泌绝对或相对不足而导致的以慢性高血糖为特征的体内糖、脂 [1] [2] 肪、蛋白质代谢紊乱综合征 。Ⅱ型糖尿病患者占全部糖尿病患者的85%-90% 。Ⅱ型糖尿 病的治疗主要采用药物治疗。二甲双胍是一种双胍类的降糖药，其在临床上的应用已经超过 50 年，具有安全、有效、降糖效果好的特点。关于二甲双胍作用机制的研究主要有以下几 [3] 个方面：抑制糖异生，减少肝糖输出 ；降低游离脂肪酸，改善胰岛素敏感性，恢复β细胞 [4] [5] 胰岛素分泌 ；促进葡萄糖转运体4 基因表达，改善肌肉糖原合成，提高胰岛素敏感性 。 目前对二甲双胍作用机制的研究主要是采用药理学方法，这种方法往往是针对某一特定的靶 点进行研究，而不是从整个代谢物谱的变化来研究药物的作用机制。 代谢组学是关于生物体系内源代谢物质种类、数量及其变化规律的科学，研究生物整体、 [6] 系统或器官的内源代谢物质及其与内在和外在因素的相互作用 。代谢组学通过研究服药后 体内内源性代谢物的变化，直接反映出机体内生物化学过程和状态的变化，探索代谢指纹图 谱变化的原因，进而阐明药物作用靶点和过程，揭示药物作用机制。近几年来，已有应用代 [7-10] 谢组学研究Ⅱ型糖尿病发病机制的报道 ，也有人采用代谢组学的方法研究了噻唑烷二酮 类降糖药罗格列酮的作用机制[11, 12] 。而采用代谢组学的方法对二甲双胍治疗Ⅱ型糖尿病机 制的研究还未见报道。本研究采用代谢组学的分析方法，以UPLC/MS/MS 技术结合多元统 计分析研究Ⅱ型糖尿病患者未经治疗及给与二甲双胍治疗后血清代谢物谱的变化，从而阐述 1 本课题得到高等学校博士学科点专项科研基金 （项目编号：20060163004 ）的资助 1 二甲双胍可能的作用机制。 2 ．实验部分 2.1 仪器与试剂 ACQUITY Ultra Performance LC™ 超高效液相色谱仪 （美国Waters 公司）Waters Quattro micro API 三重四极杆串联质谱仪，配