小儿软骨发育不全.doc

小儿软骨发育不全 分类 儿科学 发病机制 1.病因研究进展 软骨发育不全(achondroplasia，ACH)是常见身材不成比例的侏儒，其病因是由于遗传性软骨发育不全导致的骨生长性疾病。成纤维细胞生长因子受体3(FGFR3)基因编码序列的遗传或突变己被确认为绝大多数ACH的病因。 2.发病机制研究进展 10多年来，随着分子生物学技术的广泛应用，对ACH的病因和发病机制的研究取得了实质性进展。通过连锁分析证实，ACH致病基因定位于4号染色体短臂1区6带3亚带(4p16.3)，成纤维细胞生长因子受体3(FGFR3)正在此染色体区域内。FGFR3在软骨表达，介导碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)对软骨细胞的促分裂作用、对终末软骨细胞的分化和软骨基质钙化有抑制作用。FGFR3已被认为是内源性软骨生长的最重要调节因素。FGFR3基因编码序列中因遗传或新生突变是由2个位点中一个碱基突变，即FGFR3基因1138位的鸟嘌呤 (G)被腺嘌呤 (A)突变替代，基因另一种突变方式FGFR3基因1138位的鸟嘌呤 (G)被胞嘧啶 (C)突变替代。Seino等在75例日本ACH患者GFFR3点突变分析表明，72例为G1138A，3例为G1138C，而在正常对照组示发现突变，这与此同时Roussceau等的研究结果一致。在绝大多数病例中，FGFR3基因编码序列的遗传或突变已被确认为是ACH的病因，上述有关的分子基因工程技术将为ACH及其相关的身材矮小症提供新的诊断手段和分类依据，从而为早期评估和防治ACH提供了依据。 ACH的病理特点是生长骺板的软骨增殖层软骨细胞稀少，排列不整齐，松质骨骨小梁不规则，虽钙化正常，但长骨的长度生长极慢。 研究进展 1.辅助诊断检查进展 (1)实验室检查进展： (2)特殊检查进展：X线检查可助诊断和鉴别诊断：本症早期易误诊为维生素D缺乏性佝偻病，X线检查示：骨骺钙化不全，而软骨发育不全侏儒症虽有骨骼类似形态改变，但钙化良好。四肢骨的X线检查具有特征性：长骨干骺端膨大，边缘不规则，呈喇叭口或蕈状，骺板变薄不规则。X线检查颅骨底缩短、腰椎骨性椎管狭窄等特征可区别其他原因引起的侏儒症。 2.临床诊断进展 根据临床表现，结合功能试验及影像学检查，一般可对ACH的诊断和鉴别诊断。 治疗和预防 1.重组人生长激素治疗 在过去20年，生长激素制剂已成功地用于治疗生长激素缺乏(GHD)的矮小儿童。对于生长激素兴奋反应正常的矮小儿童已证明有应用价值。生物激素治疗对增加唐纳综合征、软骨发育不全和肾衰竭的身材矮小的最终身高是有益的。目前，身材矮小和青春期延迟的生长激素的临床应用指征在迅速增加。因此，合理选择有关检查，尤其是内分泌功能检查，以准确诊断和鉴别诊断，对于确定真正的适应证已非常重要。 理论上讲，生长激素对软骨发育不良的儿童是不能增加身高，其原因是异常生长的软骨对生长激素无反应，但生长激素是线性骨骼生长重要的调节因子。体外研究已显示，生长激素是软骨细胞生长和分化的重要因子。生长激素依赖的胰岛素样生长因子?(IGF-1)在体外能刺激人类软骨细胞克隆增殖，生长激素能增加IGF-1反应的细胞。基于上述理论，生长激素可用于非生长激素缺乏所致的身材矮小症。 早在90年代初，Bridge等提出，尽管在多数骨骼发育不良的患者生长激素浓度正常，但短生长激素治疗试验已证明能增加生长速度。仅仅在唐纳综合征患者有生长激素长期治疗增加身高的证据。生长激素治疗ACH患者4ｖ6年的研究已表明能增加患者的生长速度。但生长激素的长期疗效有待进一步证实。此后，生长激素治疗ACH的报道迅速增多。 用重组生长激素(rhGH)治疗6例青春前期的ACH患儿，年龄范围211/12ｖ85/12岁，每天皮下注射rhGH，剂量为0.1U/(kg·d)。治疗1年后，3例患儿生长速度从1.1cm增加到2.6cm，另3例无变化。该资料显示，GH对ACH疗效有明显个体差异。所有患儿治疗期间除2例骨龄轻度加快外未发现副作用。MRI扫描颈髓连结和CT扫描颅底和枕骨大孔均无异常。 Yamate等报道了22例ACH患者，其中男性7例，女性15例，年龄范围3ｖ12岁。GH分泌功能和GH兴奋试验结果表明，其中17例GH兴奋试验正常，4例左旋多巴兴奋GH低于正常，＜10ng/ml，另1例对CRF刺激反应显示低于正常，＜20ng/ml。在3例患者发现睡眠期间平均GH浓度＜5ng/ml，提示有潜在GH缺乏，同时伴低水平的IGF-1和骨龄延迟。所有患者血清LH、FSH、TSH、皮质醇兴奋试验结果