局灶性脑缺血再灌流后炎症损伤机制的分析.pdf

局灶性脑缺血再灌流后炎症损伤机制研究 前言 随着影像医学的发展及人类对健康水平的要求的提高，急性缺血性脑卒 中的早期诊断，早期治疗成为可能。早期重建组织的血流是急性脑缺血治疗 关键的第一步。tPA溶栓治疗已成为目前较为肯定和有效的治疗措施。但溶 栓治疗有严格的治疗时间窗，合并颅内出血，加重脑水肿的并发症大大限制 了临床应用。虽然再灌流能在一定程度上纠正由于缺血引起的能量的不足和 代谢的不平衡，挽救濒I}每死亡的细胞，但也能通过一些病生理过程进～步加 重缺血细胞的损伤，甚至导致细胞死亡，引起继发性脑损伤。怎样减轻再灌 流后继发的脑损伤己成为临床上亟待解决的问题。兴奋性氨基酸的过度释放 和谷氨酸受体的激活、自由基的产生、细胞内钙超载和脂质过氧化的产生、 线粒体功能障碍，胶质细胞激活和炎症反应都可以引起继发性脑损伤。近年 来的研究表明，脑缺血再灌流后过度的炎症反应是造成再灌流损伤的主要原 d，IL—l 因之一，炎症性细胞因子，尤其是TNF B、PAF、白细胞趋化因子的 释放，以及免疫细胞的激活在缺血再灌流损伤中的关键作用已得到证实。因 此阻断再灌流后炎症级联反应是改善缺血后脑损伤的理想策略。 已经发现大量的中性粒细胞在再灌流早期穿过血脑屏障进入脑组织是再 灌流后炎症反应的核心表现。白细胞浸润可以通过多种机制加剧脑缺血再灌 流损伤，可阻塞微血管形成无复流现象；浸润到脑组织中，释放溶酶体酶， 使组织蛋白水解破坏，加重脑水肿；产生自由基和不饱和脂肪酸引起脂质过 氧化，破坏细胞膜的结构和功能，直接损伤神经元，可能也直接损伤内皮， 引起血管源性脑水肿和脑出血；分泌细胞因子调节胶质细胞和其它免疫细胞 的功能。也有研究提示了炎症细胞可能还促进了神经元的凋亡。但在后期单 核一巨噬细胞的激活参与了坏死组织的吸收，促进了组织的修复。因此抑制炎 症反应的时机也是治疗中的一个主要问题。 细胞因子和粘附分子在缺血后早期表达增加，介导了白细胞与内皮的粘 内皮中表达，是引起中性粒细胞粘附和渗出的主要细胞间粘附分子。许多研 了保护；小鼠ICAM一1基因敲除使脑缺血损害明显减轻。然而抗粘附分子抗体 治疗人类中风并没有达到预期的效果，提示了炎症反应是一个复杂的病理过 程，受许多因素的调节；粘附分子抗体对缺血后炎症的治疗具有很大的局限 性：在不产生明显的副作用的情况下，并不能产生持久的效果而改善远期的 预后。 环氧合酶(COX)是催化花生四烯酸生成前列腺素和血栓素的限速酶，有 成维持正常生理功能所必需的前列腺素，尤其在胃粘膜和肾脏中多见，COX一2 为诱导型，在大多数正常组织中测不到，可以被生长因子，细胞因子或其它 的炎症介质所诱导，在炎症过程中发挥重要的作用。 动物模型和人类病理研究均发现COX一2在脑缺血后早期表达增加，主要 在神经元、血管内皮细胞和胶质细胞中表达，也有发现在浸润的中性粒细胞 中COX一2的表达也增强。选择性COX一2抑制剂对缺血再灌流脑损伤具有保护 作用；COX一2基因敲除小鼠在局灶性脑缺血后其脑损伤明显减轻，提示了 COX一2的过度表达参与了缺血后继发的脑损伤，但具体通过何种机制介导的 脑损伤仍不清楚。PGE2是COX一2在脑中催化花生四烯酸产生的主要的前列腺 素类物质。体外研究发现PGE2诱导内皮细胞表达粘附分子ICAM—l，促进了 血源性巨噬细胞和中性粒细胞的粘附和游出。非选择性COX抑制剂可抑制 中发现大剂量的阿司匹林和COX一2抑制剂美洛昔康可抑制白细胞的粘附并降 低视网膜ICAM—l的表达。但在脑缺血再灌流中由COX一2的过度表达而产生的 大量的PEG2和其它催化产物是否也通过诱导粘附分子的表达，促进了炎细胞 的粘附和游出，从而加重了再灌流后炎症损伤，这一点仍不清楚。 2 本研究拟通过大鼠缺血再灌流模型，探讨ICAM—l和E一选择素的表达与 COX一2在脑中表达的时间和部位的关系；选择性COX一2抑制剂美洛昔康和非 选择性COX抑N齐tNI哚美辛对再灌流后中性粒细胞浸润及粘附分子表达的影 响：进一步在体内探讨COX一2与缺血再灌流后炎症反应及粘附分子表达的关 系，为缺血再灌流后炎症反应介导的继发性脑损伤的治疗提供新的思路。