仿制药利培酮片的开发.doc

摘要本文总结了一个规格为2mg的仿制药利培酮片的开发，其参照药品（RLD）为2mg的品牌药维思通片。该参照药品是一种速释片剂，用于治疗非典型精神病。本次研究应用了质量源于设计的理念来研发与参照药品具有同等疗效的仿制药利培酮速释片。首先界定了目标产品的质量概况。这是基于原料药属性和参照药品产品的特性、还考虑药品的说明书和预期的患者人群。在药品研发过程中，研究主要集中于那些会受到药品处方和生产工艺变化影响的关键质量属性。对利培酮片，这些关键质量属性主要是含量均匀度和溶出度。利培酮的水溶性差、渗透性高，是BCSII类化合物。因此，研发的重点是仿制产品的溶出行为要与参照药品一致，从而最大程度的保证与参照药生物等效。通过风险评估及试验研究确定了原料药的粒度，粘合剂的种类、型号及用量，助流剂的用量，两次物料混合时间为影响本产品质量的关键物料属性和关键工艺参数。针对影响利培酮片质量的关键属性，制定了控制策略。最终提高了产品质量，及质量的可控度。关键词：利培酮片；溶出度；质量源于设计ProcessDevelopingApproachforOralSolidDoseDrugProductCasestudywithRisperidoneTabletsThethesissummarizesthedevelopmentofgenericrisperidoneoraltablet,2mg,agenericversionofthereferencelisteddrug(RLD),Risperdaltablet,2mg.TheRLDisanimmediaterelease(IR)tabletindicatedforatypicalpsychoticdisorder.QualitybyDesignwasusedtodevelopthegenericrisperidoneIRtabletsothattheendproductistherapeuticallyequivalenttotheRLD.Initially,thequalitytargetproductprofilewasdefinedbasedonthecharacterizationofthepropertiesoftheRLD,andconsiderationoftheRLDlabelandtheintendedpatientpopulation.Intheprocessofthedrugdevelopment,theinvestigationwasfocusedonthoseCriticalQualityAttributesthatcouldbeimpactedbyarealisticchangetothedrugproductformulationormanufacturingprocess.Forgenericrisperidonetablet,theseCQAsincludecontentuniformityanddissolution.Risperidoneisapoorlysolubleandhighlypermeable,BCSClassIIcompound.ThereforethegenericdrugdevelopmentwasfocusedonmatchingthedissolutionoftheRLD,inordertoensurebioequivalence(BE)withtheRLD.Byriskassessmentandexperimentalstudies,itwasfoundthattheAPIparticlesize,thebindertype,gradeandcontent,theglidantcontent,andtwiceblendingtimearecriticalmaterialpropertyandcriticalprocessparameters.Acontrolstrategywasdevelopedforthecriticalqualityattributesofrisperidonegenericoraltablet.Applicationofsuchstrategyresultedinimprovedproductquality,andthecontrollabilityoftheproductquality.KeyWords:RisperidoneTablets,Dissolution,QualitybyDesign目 录前言 11、口服固体制剂工艺研究的思路 12、原研制剂信息 23、目标产品的质量概况 4第一章 原料药关键属性研发 71、风险评估 72、原辅料相容性研究 83、粒径分布研究 104、晶型研究 115、溶解性 116