bcr-abll激酶抑制剂耐药突变研究及治疗进展_第52届美国血液学年会的热点问题.pdfVIP

自鱼瘟：鲞旦擅!Q!!生!旦箜垫鲞箜!塑』坐型鱼地k!皿!垒妞巳!!坠丛型垫!!：!尘：垫!盟!：! ·257· ·会议速递· bcr-abll激酶抑制剂耐药突变研究及治疗进展： 第52届美国血液学年会的热点问题 、 刘红星朱平 【关键词】 酪氨酸激酶抑制剂；伊马替尼；耐药； 激酶区突变；bcr-abll 伊马替尼(Imatinib)是人工设计的一种酪氨酸激酶抑制楚，不同KDM的耐药程度，出现频率差异很大，其中以伊马替 kinaseinhibitor，TKI)，由于其出色的临床疗效，很尼突变耐药性最强，并且对多种TKI均耐药。初诊CML患者的 剂(tyrosine 快成为慢性粒细胞白血病(CML)的一线治疗药物。但伊马替白血病干细胞中即存在KDM，可能是产生耐药的根源[91。我们 尼仍不能很快根治CML，需要长期持续用药。不幸的是，许多 在本届ASH会议上口头报告的主要内容包括1101：(1)观察了 患者应用不久后就出现了耐药现象。TKI耐药问题越来越被重 TKI耐药患者体内不同KDM克隆的演变规律。(2)发现多种 耐药突变可同时存在，但通常仅一个耐药程度较高的突变细胞 视。在2010年12月在奥兰多召开的第52届美国血液学年会 (AnnualofAmericanof 发展为优势克隆。(3)同一个体不仅有常见的耐药突变，也会 Meeting S0cietyHematology，ASH)上， TKI耐药的研究是非常热门的话题。我们也在会上口头报告了 出现少见的点突变、缺失突变、插入突变甚至导致激酶活性缺 用TKI治疗后CML患者细胞发生克隆演化的基因特征，引起失的突变。(4)基于此，我们推测KDM是随机出现的，但突变 相当多的关注。 克隆的激酶活性总是较野生克隆低，因此在没用TKI时，各种 KDM突变的CML细胞随机产生并消失，不会成为优势克隆。 1 TKI的耐药突变 在TKI作用下，既保留了部分激酶活性又影响TKI结合的突变 据STl571(伊马替尼)和干扰素随机对照的国际协作研究 细胞容易发展为优势克隆，从而导致临床耐药的发生。在本次会 InternationalRandomizedofInterferonand (the Study STl571， 议上，也有其他同行以墙报的形式展示了相关的工作【ll】。 IRIS)报道，接受伊马替尼治疗5年的CML患者中，有24％出 早期发现KDM并及时干预有助于改善预后陋m。现在各种 现继发耐药【l】。即使疾病的临床表现非常相似，不同患者对伊马 指南仍未将KDM监测列为常规，而在bcr-abll定量值明显增 替尼的治疗反应也可以有很大不同。通常初诊时Sokal评分低 高时才考虑检测【141。bcr-abll定量可早期反映耐药的发生，但定 的CML患者更易获得所谓主要分子生物学缓解(major 量值增加多少倍就可预测KDM仍无定论陋“。bcr-abll定量值 molecular response，MMR)。虽然大约40％的CML患者伊马替 的可靠性受标本和实验过程中多方面因素的影响。近几年 尼治疗1年内可以获得MMRt2J，但在2年内获得完全分子生物 bcr-abll定量标准化工作取得了一些进展，要求各临床