β-内酰胺酶抑剂--泰唑巴坦的合成.pdf

／， 名么。彩y 、、。璺二内酰朦鳗塑型型-穆塑舶合成 I 擅妥： 13一内酰胺酶抑制剂是近几年抗生素类药物研究比较活跃的领域， 它可以抑制破坏8．内酰胺酶的活性，使抗生素在抗药性细菌体内也可以 淤 发挥正常抗菌作用。在泰唑巴坦的合成中，我们参考了有关的文献，就泰唑 巴坦的合成路线进行了研究和探索，找出了一条易于操作、高效合理的 工艺路线，对涉及的反应进行了改进，并对有关的反应机理进行了阐述。 ／研究了6a．溴代和6，6．二溴代反应及其影响因素，阐述了两类溴代反 应叙机理。通过对溴代产物稳定性的比较，证明了二溴代产物作为制备 泰唑巴坦的中间体优于一溴代产物。． 用低浓度的过氧乙酸代替了高浓度的过氧乙酸或过氧间氯苯甲酸作 为一溴(或二溴)代青霉烷酸的硫氧化试剂，得到相应的溴代青霉烷酸亚 砜。低浓度的过氧乙酸与高浓度的过氧乙酸相比，原料易得、低廉、且易 于制备和储存。 ， 用氧化法和酯化法代替氧化酯化法制备青霉烷酯亚砜的优点。并讨 论了影响酯化反应的因素。 比较了用巯基苯骈噻唑与苯甲酰氯作为氯甲基化试剂对产物的影 响。前者伴有扩环产物，而后者生成单一目标产物。首次阐述了苯甲酰氯 作为氯甲基化试剂进行反应的机理，，同时证明Tz溴代物作为较一溴代 物更适合这类反应。我们还首次用苯磺酰氯作为氯甲基化试剂，取得了 满意的效果。 重点讨论了反应物的不同结构对产物的影响，详细地阐述了不同结 构的反应物脱溴反应的机理。 讨论了反应物不同的结构进行叠氮化反应的结果，并对其反应机理 进行了探索。证明了脱溴还原反应、叠氮化反应、氧化反应顺序进行的 必要性，它决定了合成路线的选择。 讨论了213-叠氮甲基．2 a-Ep基青霉烷酸酯进行氧化反应，体系的pH 值及加料顺序对产率的影响。 探讨了以醋酸乙烯酯为环化试剂的反应对反应反应条件和机理，发 现必须在无水无氧的条件下进行。， t3．内酰胺抑剂．泰唑巴坦的合成 第一章前言 一．13一内酰胺酶抑制剂的研制背景 青霉素是第一个被人类首次发现并应用于I临床的抗生素类药物。它是由 …种对很多较普遍的致病细菌有明显的抑制、杀菌和溶菌性质的物质，但并 恩(Ernest．Chain)对弗莱明的发现进行了一系列深入的研究，导致了对青霉 素的分离l¨。 天然青霉素由青霉菌培养液中提取，在培养液中主要含有G，F，X，K双氢 F五种青霉素，其中以青霉素G(又称苄基霉素)较为稳定，作用较强，产 量也较高。大多数革兰氏阳性和阴性球菌如：溶血性链球菌、肺炎球菌、 白喉杆菌、破伤风杆菌、产气夹膜杆菌等对青霉素均极敏感。此外，对螺 旋体(钩端、回归热及梅毒螺旋体)以及放线菌也有强大的抑制作用，但 对革兰氏阴性杆菌作用甚微。 青霉素G具有杀菌力强、毒性小的优点。但其抗菌谱较窄、不耐酸、 不能口服。虽然一般细菌不易产生抗菌性，但金葡球菌的抗药性比较常见， 抗菌菌株可以产生青霉素酶，即13一内酰胺酶，使B一内酰胺环裂解而失 效12】，因此在临床上受到了很大的限制。因此，自1959年开始对青霉素的 主核6～APA进行结构改造，先后取得了耐酸、广谱等特点的多种半合成青 霉素，从而扩大了青霉素的应用范围。这些许多不易被B．内酰酶裂解的具有 耐酸、耐酶能力的半合成青霉素如：非萘西林、美西林、羟氨苄西林等、在 酸中稳定，不易被胃酸分解，可以口服。其它正在合成的青霉素有：阿洛西 林、阿朴西林、替莫西林等，这类药物对革兰氏阴性菌如：肠道细菌、流感 杆菌、淋球菌等131，是有效的药物。它们的抗菌谱与青霉素G相似，但效力 均不及青霉素G，13．内酰胺酶抑制剂可以使B．内酰胺酶失活，它与青霉 素G的制成的配剂可以充分青霉素G较高的抗菌活性。 二．13一内酰胺酶抑制剂 1 acid