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中文摘要
系研究
摘 要
癫痫作为一种精神系统疾病,患者众多,且大多数不能治愈,只能依
作为抗癫痫药物开发的新的作用靶点。KCNQ2/Q3钾通道特异性开放剂
P,获得欧盟上市批准。
Retigabine
分析基础上,共合成了99个化合物。其中,58个为新的化学实体,32个具
Retigabine相近或相当。
本研究旨在本课题组已有的KCNQ2/Q3钾通道开放剂研究基础上,以
效关系分析,设计并合成新结构化合物,寻找活性更佳的先导物。
第一部分环己基甲胺的硼氢化钠催化合成
目的:确定环己基甲胺的最佳合成工艺。
方法:采用硼氢化钠还原体系,考察了三种不同原料的合成路线,实
现了标题化合物的制备。通过对不同的催化剂、催化剂用量、反应温度和
还原试剂等对反应产率影响的研究与考察,建立了以环己酮为原料,经
Knoevenagel反应、还原制备的路线。
结果:环己基甲胺的最佳合成工艺是:以环己酮为原料,在等当量的
乙二胺催化下,与硝基甲烷室温反应制得硝基亚甲基环己烷,然后用硼氢
化钠/碘体系还原制备环己基甲胺。
结论:确定了标题化合物的最佳合成的工艺,总收率83.6%,结构经
质谱确证。该方法具有原料廉价易得、操作简单、条件温和、收率好的优
点。
中文摘要
应
第二部分脲类KCN02/Q3钾通道开放剂的构效关系研究
目的:设计、合成并筛选KG.9的衍生物,研究其构效关系,为此类
KCNQ2/Q3钾通道开放剂的继续研究提供化学基础和依据。
方法:根据分子类似性和多样性原理,对KG.9进行结构修饰或改造,
得到其同系物和生物电子等排体类似物。选取稳转KCNQ2/Q3钾通道的中
国仓鼠卵巢细胞株,采用原子吸收Rb+流出高通量筛选模型测定EC50值的
实验方法筛选目标化合物。
结果:本研究设计并合成了10个目标化合物:N.苯甲基_N’.叔丁基脲
KCNQ2/Q3通道的开放活性。
结论:脲类KCNQ2/Q3钾通道开放剂具有经典钾离子通道开放剂所
要求的药效团,并且芳环和疏水基团与氢键受体相隔两个原子时活性较
好。此外,NH为活性必需基团;疏水基团需为脂肪环,且为环己基时活
性较好。
关键词:抗癫痫药物;KCNQ2/Q3钾通道开放剂;高通量筛选;构效
关系;合成
第三部分酰胺类K洲Q2/Q3钾通道开放剂的设计、合成及其活性筛选
,目的:设计、合成并筛选发现优于JM.24的衍生物,研究其构效关
系关系,发现新的、高活性的先导化合物。
中文摘要
方法:根据分子类似性和多样性原理,对JM.24进行结构修饰,得
到其同系物和生物电子等排体类似物。选取稳转KCNQ2/Q3钾通道的中
国仓鼠卵巢细胞株,采用原子吸收Rb+流出高通量筛选模型测定EC50值
的实验方法筛选目标化合物。
结果:本研究设计并合成了15个目标化合物:N.环己甲基一Q.萘乙
己甲基对三氟甲基环己基甲酰胺(似.S.15)。其中,JM.S.1、JM.S.3、
JM.24,JM.S.1和JM.S.10的活性与删一24相当。
5个目标化合物,
结论:本研究在JIM.24的结构基础上设计并合成了1
活性测试结果显示部分化合物对KCNQ2/Q3钾通道有较高的开放活性,
发现了新的先导化合物。
关键词:抗癫痫药物;KCNQ2/Q3钾通道开放剂;高通量筛选;构效
关系;合成
英文摘要
onthe and ofureaand
Study design,synthesisstructure—activity
amidederivativesas channel
KCNQ2/Q3potassiumopeners
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