脲类和酰胺类KCNQ2%2fQ3钾通道开放剂的设计、合成及构效关系的研究.pdf

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中文摘要 系研究 摘 要 癫痫作为一种精神系统疾病,患者众多,且大多数不能治愈,只能依 作为抗癫痫药物开发的新的作用靶点。KCNQ2/Q3钾通道特异性开放剂 P,获得欧盟上市批准。 Retigabine 分析基础上,共合成了99个化合物。其中,58个为新的化学实体,32个具 Retigabine相近或相当。 本研究旨在本课题组已有的KCNQ2/Q3钾通道开放剂研究基础上,以 效关系分析,设计并合成新结构化合物,寻找活性更佳的先导物。 第一部分环己基甲胺的硼氢化钠催化合成 目的:确定环己基甲胺的最佳合成工艺。 方法:采用硼氢化钠还原体系,考察了三种不同原料的合成路线,实 现了标题化合物的制备。通过对不同的催化剂、催化剂用量、反应温度和 还原试剂等对反应产率影响的研究与考察,建立了以环己酮为原料,经 Knoevenagel反应、还原制备的路线。 结果:环己基甲胺的最佳合成工艺是:以环己酮为原料,在等当量的 乙二胺催化下,与硝基甲烷室温反应制得硝基亚甲基环己烷,然后用硼氢 化钠/碘体系还原制备环己基甲胺。 结论:确定了标题化合物的最佳合成的工艺,总收率83.6%,结构经 质谱确证。该方法具有原料廉价易得、操作简单、条件温和、收率好的优 点。 中文摘要 应 第二部分脲类KCN02/Q3钾通道开放剂的构效关系研究 目的:设计、合成并筛选KG.9的衍生物,研究其构效关系,为此类 KCNQ2/Q3钾通道开放剂的继续研究提供化学基础和依据。 方法:根据分子类似性和多样性原理,对KG.9进行结构修饰或改造, 得到其同系物和生物电子等排体类似物。选取稳转KCNQ2/Q3钾通道的中 国仓鼠卵巢细胞株,采用原子吸收Rb+流出高通量筛选模型测定EC50值的 实验方法筛选目标化合物。 结果:本研究设计并合成了10个目标化合物:N.苯甲基_N’.叔丁基脲 KCNQ2/Q3通道的开放活性。 结论:脲类KCNQ2/Q3钾通道开放剂具有经典钾离子通道开放剂所 要求的药效团,并且芳环和疏水基团与氢键受体相隔两个原子时活性较 好。此外,NH为活性必需基团;疏水基团需为脂肪环,且为环己基时活 性较好。 关键词:抗癫痫药物;KCNQ2/Q3钾通道开放剂;高通量筛选;构效 关系;合成 第三部分酰胺类K洲Q2/Q3钾通道开放剂的设计、合成及其活性筛选 ,目的:设计、合成并筛选发现优于JM.24的衍生物,研究其构效关 系关系,发现新的、高活性的先导化合物。 中文摘要 方法:根据分子类似性和多样性原理,对JM.24进行结构修饰,得 到其同系物和生物电子等排体类似物。选取稳转KCNQ2/Q3钾通道的中 国仓鼠卵巢细胞株,采用原子吸收Rb+流出高通量筛选模型测定EC50值 的实验方法筛选目标化合物。 结果:本研究设计并合成了15个目标化合物:N.环己甲基一Q.萘乙 己甲基对三氟甲基环己基甲酰胺(似.S.15)。其中,JM.S.1、JM.S.3、 JM.24,JM.S.1和JM.S.10的活性与删一24相当。 5个目标化合物, 结论:本研究在JIM.24的结构基础上设计并合成了1 活性测试结果显示部分化合物对KCNQ2/Q3钾通道有较高的开放活性, 发现了新的先导化合物。 关键词:抗癫痫药物;KCNQ2/Q3钾通道开放剂;高通量筛选;构效 关系;合成 英文摘要 onthe and ofureaand Study design,synthesisstructure—activity amidederivativesas channel KCNQ2/Q3potassiumopeners

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