大剂量甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病.docVIP

大剂量甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病 　　作者：杨雪,朱易萍　　作者单位：四川大学华西第二医院，四川成都 610041 　　【关键词】 甲氨蝶呤 儿童 急性 淋巴细胞 白血病 　　自从1948年Farber等首次报道甲氨蝶呤前体mdash;mdash;氨蝶呤可以使急性白血病患儿得到缓解以来，以此为基础的化疗方案应运而生。甲氨蝶呤(Methotrexate，MTX)成为目前应用于白血病、淋巴瘤、头颈部肿瘤、骨肉瘤以及多种自身免疫性疾病最为广泛的一种抗代谢药物，尤其是大剂量甲氨蝶呤(HDMTX)的应用对降低儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)髓外白血病的发生，提高总体无病生存率起到了重要作用，其疗效得到了充分的肯定。 　　1 甲氨蝶呤的作用机制 　　甲氨蝶呤(MTX)是一种抗叶酸代谢的抗肿瘤药，其结构与叶酸类似，通过竞争性的抑制细胞中二氢叶酸还原酶(DHFR)的活性，阻止二氢叶酸还原为四氢叶酸，与DHFR 有高度的亲和力。MTX的作用强度直接依赖于其细胞内浓度、分布和停留时间，其进入细胞的速度受到细胞膜上的还原叶酸盐载体(RFC)控制[1]。也有报道称MTX的次级转运受到膜联叶酸受体调控[2]。当细胞膜外浓度超过20 Μmol/L时，也可通过被动扩散方式进入细胞内，发挥很强的抗白血病作用。 　　进入细胞内的MTX在多聚谷氨酸盐合成酶(FPGS)的作用下，谷氨酸残基再逐个连接上谷氨酸，形成甲氨蝶呤多聚谷氨酸(MTXPG)，MTX及MTXPG竞争性抑制DHFR活性，使四氢叶酸产生受阻，一碳单位形成减少，影响核酸和蛋白质的合成。细胞内MTXPG的聚集量和链长度是发生细胞毒性作用的主要因素。另外，作为合成胸苷和嘌呤的必不可少的辅助因子，N5N10亚甲基四氢叶酸和N10甲酰四氢叶酸相应减少，从而抑制了DNA复制导致细胞死亡[3]。 　　甘氨酰胺核苷酸转甲酰酶(GAR)、氨基咪唑甲酰胺转甲酰酶(AICAR)，以及参与嘌呤合成的酶、用于转运的叶酸和聚谷氨酸也都可以被MTXPG所抑制。所以，甲氨蝶呤通过多种途径抑制DNA的生物合成，主要作用机制在于MTXPG的产生，包括间接减少叶酸供给和直接抑制依赖于叶酸的酶。 　　当使用HDMTX使其细胞内浓度达到10 Μmol/L以上时，便可以抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻断DNA 合成中脱氧尿嘧啶核苷转变为脱氧胸腺嘧啶核苷，同时也可阻止嘌呤核苷的合成，故也干扰RNA 和蛋白质合成，从而发挥抗白血病细胞的作用。MTX的半衰期为2～3 h，在人体内基本不代谢，主要经过肾脏排泄，90%在用药48 h后以原形经尿液排出。 　　2 HDMTX在儿童ALL治疗中的应用 　　目前儿童ALL化疗后的完全缓解率提升至90%以上，5年持续完全缓解率达70%～80%以上，其中最重要的原因之一在于化疗方案的改进。在儿童ALL的化疗方案中，MTX的剂量适用范围波动于20～8 000 mg/m2之间。1994年Synold等[4]随机给予患儿持续静脉滴注HDMTX和分次口服低剂量MTX，并检测其骨髓细胞内MTX和MTXPG浓度，发现白血病细胞内MTXPG浓度与MTX剂量成正相关，为HDMTX广泛应用于儿童ALL提供了理论依据。Freeman等[5]通过临床试验表明应用HDMTX治疗的ALL患儿的复发率较标准剂量治疗患儿明显减少。Evans等[6]也证实MTX血药浓度与疾病持续缓解之间的相关性，MTX平均血药浓度持续维持在≥16 Μmol/L水平的患儿持续缓解的可能性更大，HDMTX在ALL的治疗中存在浓度与效应的关系。St. Jude 方案[7]和ALLBFM90方案[8]也通过HDMTX巩固治疗证实其可以提高BALL 5年疾病无病生存率。Peiter等[9]在TALL患儿中得到了相同的结论。说明HDMTX在儿童ALL的治疗和长期生存中起着重要的作用。 　　中枢神经系统、睾丸、眼眶等部位是常规剂量化疗药物不能达到有效杀伤浓度的盲区，而这些部位也是髓外复发的高发部位，故常规预防髓外白血病是ALL治疗成功的关键之一。既往采用全颅脑、脊髓放疗虽能有效预防中枢神经系统白血病，但可并发认知缺陷、脑白质病、远期第二肿瘤和内分泌异常等副作用。HDMTX的应用可以明显提高上述部位的药物浓度，目前的治疗中已尽量减少颅脑放疗或不用放疗，或用三联鞘内注射和HDMTX化疗取代放疗。目前美国St.Jude儿童研究医院正尝试除复发者外取消对所有患儿的放疗，采用三联鞘内注射联合HDMTX化疗成为预防CNS白血病的主要方法。 　　文献报道，当持续滴注MTX1 g/m2时，脑脊液中MTX浓度可超过10-7 mol/L，此浓度即可以抑制脑脊液中白血病细