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摘 要
摘 要
男性不育是一个世界范围性的生殖健康问题。更重要的是,近年来研究表明
男性不育患者有易发睾丸癌的风险。然而,大部分非梗阻性无精症(NOA )患
者的病因不明(特发性不育),且临床治疗有限。一些研究表明减数分裂同源染
色体重组缺陷以及生殖细胞增殖凋亡失衡可能是成熟抑制型NOA 患者的潜在致
病因素。因此,本文的目的是鉴定参与这些病理缺陷发生的调控因子及其途径,
并分析是否这一调控因子/途径介导了不育患者的睾丸癌易感性。
首先,需要了解正常情况下男性同源重组的调控模式。重组过程涉及同源配
对染色体间的交换位点(crossovers,COs,由粗线期MLH1蛋白标记)形成。在
人类中,COs 的分布受正干涉调控,即一个COs 的形成会抑制其它COs在它邻近
形成,从而使COs沿染色体分散排布。分析结果表明交换干涉可连续通过着丝粒
起作用,且交换干涉水平在个体间、染色体间和染色体内均存在显著的变异,即
小号染色体的干涉水平强于大号染色体,而臂间干涉强于臂内干涉。此外,SCs
对交换干涉水平大小具有重要的调控作用,这主要表现在两方面:1)交换干涉
存在染色体间效应,而这种效应与SCs的长度相关,即两长度类似的SCs上交换
干涉水平更易发生相互关系;2 )染色体结构异常可影响干涉水平,如9号染色体
上出现的不连续区域gaps及未联会区域splits可cis/trans影响其本身和其它染色体
上干涉水平。本文首次表明交换干涉水平在全基因组范围内存在显著的异质性,
且至少在男性中,染色体联会异常可导致交换干涉水平的改变。
其次是鉴定成熟抑制型 NOA 患者中病理缺陷发生的信号调控途径。
microRNAs (miRNAs) 是一类小分子非编码 RNA ,已有研究报道其在精子发生
和肿瘤发生均扮演重要角色。为确定候选的功能性 miRNAs ,本文首先通过
microarray 技术筛选正常与不育患者中差异表达的 miRNAs ,发现 154 种显著下
调及 19 种显著上调的 miRNAs 。从中选取下调比较显著的miR-383 为研究对象,
原位杂交结果显示miR-383 主要表达于人精原细胞及初级精母细胞。经real-time
PCR 分析证实其在精子发生停滞的不育患者中出现显著下调,而这种下调受到
转录及转录后水平调控,且与不育患者中生殖细胞过度增殖有关。在睾丸癌细
胞系 NTera-2 cells 中沉默内源的miR-383 也促进癌细胞增殖及细胞周期 G1/S
期转变,同时抑制本底凋亡,而过表达 miR-383 则出现相反效应。
进一步实验表明 miR-383 通过影响 mRNA 稳定性靶向转录因子 interferon
regulatory factor-1 (IRF1) ,且miR-383 与 IRF1 在体内存在负相关关系,同时
miR-383 可抑制 IRF1 的细胞周期相关靶基因cyclin D1 、CDK2 及p21 表达。沉
默内源 IRF1 或 cyclin D1,而非 CDK2 增强 miR-383 介导的抑增殖效应。沉默
I
摘 要
p21 则对 miR-383 介导的抑增殖效应起负反馈调控作用。此外,miR-383 可通过
提高 CDK4 的蛋白酶体降解抑制其表达,最终导致G1 期关键调控因子 pRb 磷
酸化水平降低。这些研究结果表明 miR-383-IRF1-pRb 途径异常与不育患者中的
精原细胞增殖失调相关,且可能参与介导不育患者的睾丸癌易感性。
综上所述,本文描绘了正常情况下调控重组交换位点MLH1 的干涉模式以及
miR-383在生殖细胞增殖方面所扮演的角色,这些结果为进一步探讨NOA 患者中
同源重组缺陷以及增殖凋亡失衡的原因奠定了基础。
关键词:男性不育 MLH1 同源重组 交换干涉 miR-383 生殖细胞增殖凋亡
睾丸癌
II
Abstract
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