治疗中枢神经退行性病变.ppt

第十七章 治疗中枢神经系统退行性疾病药 概念：中枢神经系统退行性疾病是指一组由慢性进行性中枢神经组织退行性变性而产生的疾病的总称，病理上可见脑和(或)脊髓发生神经元退行变性、丢失。 帕金森病(Parkinson‘s disease,PD)、阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)、亨廷顿病（Huntington disease，HD)、肌萎缩侧索硬化症（amyotrophiclateralsclerosis,ALS) 假说：兴奋毒性(excitotoxicity)、细胞凋亡(apoptosis)、氧化应激(oxidativestress) 第一节 抗帕金森病药 PD又称震颤麻痹(paralysisagitans)，是一种主要表现为进行性锥体外系功能障碍的中枢神经系统退行性疾病。 典型症状：静止震颤(resting tremor)、肌肉强直(rigidity)、运动迟缓(brady kinesia)、共济失调 病因：原发性、动脉硬化性、脑炎后遗症性和化学药物中毒性四类。 它们均出现相同的主要症状，总称为帕金森综合征(Parkinsonism）。 人类中枢DA通路主要分为4个通路： 1.黑质一纹状体通路：减弱该通路的DA功能均可导致帕金森病。该通路的功能亢进时，则出现多动症； 2.中脑—边缘通路、中脑—皮层通路 ：I型精神分裂症主要与这两个DA通路功能亢进密切相关； 3. 结节—漏斗通路：主要调控垂体激素的分泌，如抑制催乳素的分泌、促进ACTH和GH的分泌等。 【发病机制】黑质中多巴胺合成减少，致使黑质-纹状体通路多巴胺能神经功能减弱，胆碱能神经功能占优势。平衡失调，使锥体外系功能亢进,发生震颤麻痹。 药物分类： 1.拟多巴胺类药：多巴胺的前体药、左旋多巴的增效药、多巴胺受体激动药、促多巴胺释放药 2.胆碱受体阻断药 （一）拟多巴胺类药 1.多巴胺的前体药 左旋多巴(L－DOPA,levodopa) 【体内过程】 大部分在外周脱羧转变为多巴胺，引起不良反应，仅1%左旋多巴进入中枢转变为多巴胺发挥作用 生成的多巴胺一部分返回多巴胺能神经末梢，另一部分由MAO和COMT代谢，然后经肾排泄 【药理作用及作用机制】 1、PD患者的黑质多巴胺神经元退变，酪氨酸羟化酶减少，L一DOPA极度减少，L一 DOPA转化为多巴胺的能力仍存在。 2、L一DOPA是多巴胺的前体，通过血脑屏障后，补充纹状体中多巴胺的不足。 3、多巴胺不易通过血脑屏障，不用于治疗PD。 【临床应用】 1、抗帕金森病 （1）治疗各种类型的PD病人，但对抗精神病药引起的帕金森综合征无效。 （2）先改善肌肉强直和运动迟缓，后改善肌肉震颤； （3）长时间用药，疗效逐渐下降，3-5年后疗效已不明显。与病程的进展、受体下调以及其他补偿机制有关。 2、治疗肝昏迷 （1）使患者从昏迷到清醒，但不能改善肝功能，故不能根治。 （2）肝衰竭时，血中苯乙胺和酪胺↑，在神经细胞内转化成伪递质(苯乙醇胺和苯羟乙胺)，取代正常递质NA，出现肝昏迷； （3）L-DOPA转变为NA后，恢复正常的神经活动。 【不良反应】 早期反应： 1、胃肠道反应恶心、呕吐、食欲减退等，与多巴胺刺激延髓化学催吐区有关 2、心血管反应治疗初期可出现轻度体位性低血压；可引起心动过速或心律失常，是由于对β受体有激动作用 长期反应： (1)运动过多症(hyperkinesia)：是异常动作舞蹈症的总称，也称为运动障碍，由于服大量L-DOPA后，多巴胺受体过度兴奋，出现手足、躯体和舌的不自主运动。 (2)症状波动：“开-关反应”表现为突然多动不安，而后又出现全身性或肌强直性运动不能，此时适当减少用量。 (3)精神症状：有逼真的梦幻、幻想、幻视等，也有抑郁症等精神病症状。 司来吉兰（selegiline）:为单胺氧化酶抑制剂。低剂量(l0mg/d)可选择性抑制中枢神经系统MAO-B，能迅速通过血脑屏障，降低脑内DA降解代谢。大剂量(l0mg/d)亦可抑制MAO-A，应避免使用。 硝替卡朋(nitecapone)：COMT抑制药，抑制外周的COMT，增加L-DOPA生物利用度，增加纹状体中L-DOPA和多巴胺。 多巴胺受体激动药——溴隐亭(bromocriptine)：选择性作用首先是激动垂体D2受体，抑制催乳素和生长激素分泌，用于治疗泌乳闭经综合征和肢端肥大症；增大剂量才激动黑质-纹状体多巴胺通路的D2受体。 阿扑吗啡(apomorphine)：又称去水吗啡。为多巴胺受体激动药，可用于治疗PD，改善严重的“开-关反应”。 促多巴胺释放药——金刚烷胺