《国家大学生创新性实验计划”立项项目中期检查表》.doc

“国家大学生创新性实验计划”立项项目中期检查表 项目 名称 多酚衍生物的合成及抗肿瘤多药耐药构效关系研究 项目 编号 项目 负责人 左晓冰 学院 专业 医药学院 年级 学号 09级药学 药学 180112009058 一、项目研究进展情况（包含小组成员的分工合作，项目研究内容、方法、进度及已取得的阶段性成果或收获等） 本项目研究内容是从考察全甲基化EGCG衍生物的3位侧链长度、手性以及苯并吡喃环结构类型入手深入研究全甲基化EGCG衍生物的构效关系。对全甲基化EGCG衍生物进一步优化，并制备一系列新的安全高活性的、特异性抑制P-gp的多药耐药逆转剂。 各小组成员具体分工及研究内容如下： 左晓冰：研究内容为全甲基化EGCG衍生物的3位侧链变化与逆转肿瘤多药耐药关系。 研究方法：化合物11-12可以采用半合成方法获得（下图）。五甲氧基EGC、3-(3,4-二甲氧基肉桂酰胺基)-4-氟苯甲酸19和3-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰胺基)-4-氟苯甲酸20根据实验室已有方法和文献方法获得，然后缩合分别得到化合物11和12。 张晓敏：研究内容为全甲基化EGCG衍生物骨架变化与逆转肿瘤多药耐药关系。 研究方法：二氢杨梅素与硫酸二甲酯反应得到五甲基化的二氢杨梅素，然后分别与3,4-二甲氧基苯甲酸、3,4,5-三甲氧基苯甲酸或3,4,5-三甲氧基肉桂酸缩合分别得到化合物13、14和15。合成的化合物经活性和毒性评价后进行构效关系分析（化合物生物活性及毒性测试部分由香港理工大学Larry教授实验室完成）。 郑红艳：研究内容为全甲基化EGCG衍生物手性变化与逆转肿瘤多药耐药关系。 研究方法：采用Mitsunobu缩合方法，五个甲氧基取代的EGC分别与4-甲氧基苯甲酸、3,4二甲氧基苯甲酸和3,4,5-三甲氧基苯甲酸反应，分别合成得到3位构象翻转的化合物16。合成的化合物经活性和毒性评价后进行构效关系分析，从而论证活性较好的优势构象。 二、项目研究存在的主要问题及应对措施（如项目的研究内容及项目团队成员有变动，也请在此栏说明） 构型反转遇到的问题及应对措施： ① 投料顺序为 将酸、醇、三苯基膦提前干燥后溶解于绝对无水的四氢呋喃中，冷却至零度，然后将DIAD缓慢滴加，最后在室温下搅拌，此步骤温度控制很重要，先降温后缓慢升温； ② 后处理较麻烦，三苯氧膦不易去除。应对措施为：在柱层析之前用无水乙醇进行重结晶可以去除大部分的三苯氧膦； 骨架变化遇到的问题及应对措施： 提取全甲基化二氢杨梅素的过程中，藤茶提取物中杂质较多，所以采用乙酰化-脱乙酰化-甲基化的方法进行提取甲基化二氢杨梅素，但此种方法产率极低。应对措施为：直接甲基化，虽然副产物较多，但对比前一种方法产率从5.6%提高到22.4% 三、项目研究下阶段主要任务及时间进程安排 由于全甲基化EGCG衍生物手性变化的化合物难以合成，前期研究进展中只合成了一个手性目标化合物，故其余两个化合物由全体组员共同完成。合成方法如下：采用Mitsunobu缩合方法，五个甲氧基取代的EGC分别与4-甲氧基苯甲酸、3,4二甲氧基苯甲酸和3,4,5-三甲氧基苯甲酸反应，分别合成得到3位构象翻转的化合物17、18。合成的化合物经活性和毒性评价后进行构效关系分析，从而论证活性较好的优势构象。 时间进度安排：预期于2012年7月之前完成此两个化合物的合成。 7月至项目结题前完成整理研究资料、撰写结题报告等事项。 四、项目经费使用情况（说明购置实验材料、试剂、药品、加工测试、资料、复印、调研、交通等已开支经费数额） 至此已购置了12105.16元试剂及仪器，其中购置实验材料玻璃仪器4132元，试剂费5397.16元，溶剂费2016元，复印费500元。已报试剂及溶剂款项5000元整，复印费500元整。 导师鉴定意见（从研究内容和进展、阶段性成果、存在问题和建议等加以评价） 指导教师： （职称） 日 期： 学院意见（请给出通过或不通过的审批意见）： 负 责 人： （职务） 院系章： 日 期： 学校审核意见： 负 责 人： （职务） 盖 章： 日 期：