临床试验培训-.ppt

药物临床研究中遇到的一些问题 什么是临床试验 简单的说就是药品在上市前，在人体（病人或健康志愿者）进行药物的系统性研究，从临床试验中我们可以了解一种药物在人体上应用有没有疗效，有没有毒副作用，副作用有多大等等情况。 无论是在中国，还是在其它国家，所有的新药在上市前都必须进行临床试验。临床试验对于保障新药上市后人们的用药安全是至关重要的。 按照美国国家卫生研究院（NIH）的观点，精心设计、实施的临床试验是寻找有效治疗措施的最快和最安全的一种途径。 案例1： “反应停”（通用名叫沙利度胺）是在1953年由一家德国公司作为抗生素合成的，合成后发现它并无抗生素活性，却有镇静作用，于是在1957年作为镇静催眠剂上市。厂商吹嘘它没有任何副作用，不会上瘾，胜过了市场上所有安眠药。对孕妇也十分安全，可用于治疗晨吐、恶心等妊娠反应，吹嘘成是“孕妇的理想选择”。经过厂商的大力推广，“反应停”很快风靡欧洲、亚洲（以日本为主）、北美、拉丁美洲的17个国家，据说联邦德国一个月就卖出了一吨。但是在进入 美国时（弗兰西斯·凯尔西 ），却遇到了麻烦。 案例1： “反应停”使全世界诞生了约1.2万名畸形儿，日本大约有1000名，西德大约有8000名。美国由于未批准该药在国内上市，只有少数患者从国外自己购买了少量药品。 案例2： 上世纪40年代，美国的一种小孩口服药，为改善口味，在药的处方中加入了糖浆，没有做一些动物及人体试验，结果导致几百名孩子肾衰竭。 临床试验分类 I期 II期 III期（获益/风险评估，是否批准） IV期 BE 上市后厂家或研究者发起 Ⅰ期临床试验 Ⅰ期临床试验是在临床前研究（药学研究及动物药理及毒理研究）之后，新的疗法刚开始用于人类，目的是从临床上了解剂量反应与毒性，是初步的安全性评价试验，用以研究人体对新药的耐受性及药代动力学，以提供初步的给药方案。 受试对象一般为健康志愿者，在特殊情况下也选择患者作为受试对象。一般受试例数为 20～30例。  耐受性试验、人体药代动力学试验（单次及多次给药) 、药物相互作用试验、特殊人群试验、PK/PD研究等。 案例3：试验设计的重要性 2006年3月13 日，8名健康志愿者于伦敦某医院接受TGN1412药物，首次用于人体的I期临床试验 6例接受0.1mg/Kg单剂量注射，2例安慰剂注射。 注射90分钟后，6名志愿者均出现严重不良反应，剧烈头痛，头、颈水肿、寒冷等 注射21小时内， 6名志愿者全部出现多器官功能衰竭。 因该药半衰期长8天，迅速进行透析，但最终6人免疫系统均不同程度的被破坏，最严重者在ICU治疗3个月后肢端坏疽、截肢。 案例3： 原因分析： 动物安全性结果对人体的提示意义非常局限。 药物自身特点。 首剂人体试验的风险认识不足。 首剂人体试验的风险控制措施不足。 案例3： 启示： 关注人体首次剂量的估算和选择 同一剂量组内应序贯治疗：在完成1例受试者并确保安全的前提下进入下一个体试验。 组内受试者用药间隔：每例受试者之间给药间隔应足够观察安全性。 II期临床试验 II期临床试验：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。 II期临床试验（国家局规定，试验组最少100例） 根据试验需要，按统计学要求，估计试验例数： II期临床试验的关注点 探索剂量、给药间隔以及初步目标人群等 根据不同的试验目的设计不同的临床试验 通常采用安慰剂对照或阳性对照研究 观察指标：生物标记物或替代终点 初步探索与剂量/暴露量相关的疗效以及安全性 II期临床方案设计中出现的问题（1） 目的不明确 入选标准设置不当或不全 病例排除或剔除标准不全 诊断标准无依据 试验设计无统计人员参加 各中心病例分配不均匀 未考虑盲法 II期临床方案设计中出现的问题（2） 对照药选择不当 非随机 给药剂量与推荐剂量不符 疗效判断标准无依据 缺乏客观疗效观察指标 不良反应观察指标不全 研究流程不合理 CRF设计不合理 Ⅲ期临床试验 Ⅲ期临床试验为扩大的多中心临床试验，可进一步评价药品的有效性和安全性。也是常说的确证性临床试验。I期及II期均为III期做准备。 国内I类新药只做一下III期临床试验即可，美国FDA需要至少两个III期临床试验。 Ⅲ期临床试验关注点 为药物注册申请获得批准提供充分的依据。 作为支持药物上市的关键性研究。 确证药物对目标适应症患者的疗效以及安全性。 为评价总体的风险效益关系提供依据。 为药品说明书提供所需要的信息。 Ⅲ期临床设计时的考虑 1、受试者疾病的定义和诊断标准 2、对照药的选择 3、疗效指标的选择 4、