3-妇产科病理.ppt

妇产科疾病的分子发生基础 四川大学华西第二医院病理科 王巍 前 言 妇产科疾病：指发生于女性生殖道的疾病，包括良性/恶性肿瘤、妊娠相关疾病、感染和内分泌疾病等。 恶性肿瘤是导致死亡的最常见原因，近年来部分妇产科疾病的病因得到了阐述，例如人类乳头状瘤病毒（HPV）——是宫颈癌发生的重要病因之一；肿瘤抑制基因BRCA1失活——卵巢癌相关 然而，绝大多数妇产科疾病的分子机制尚未阐明。 女性生殖道的良、恶性肿瘤 一 宫颈癌 HPV感染 美国约80％女性在50岁前发生过生殖道HPV感染。 全球约有6.3亿人发生过HPV感染，此数字还在以每年约3千万人的新增感染数递增 。 美国HPV感染人数已超过2千万，而且预计每年还会新增620万感染病例 。 美国每年用于HPV感染的临床诊断和治疗费用超过30亿美元 。 HPV结构 乳头瘤病毒科家族； 具有闭合的环形双链DNA基因组； 大约含有8000个碱基对并被包装在一个直径为55nm的无包膜二十面体颗粒结构中。 早期（E）和晚期（L）基因均由双链中的一条上各自的3个可能阅读框转录而来。非编码区（NCR）虽没有广泛的编码潜能，但仍含有病毒的复制起始区（黑色的圆圈表示），早期启动子p97；晚期启动子p670。 最小HPV基因组片断结构，它整合进宿主染色体之后依然能保持其完整性。主要E6/E7转录产物显示在最下面。 目前已发现一百多种HPV亚型 ： 约有30种亚型的HPV可感染粘膜上皮，根据病毒致病力或致癌危险性大小HPV被进一步分为低危型和高危型。 低危型HPV（如HPV6/11）可导致生殖器疣（尖锐湿疣）； 高危型HPV（如HPV16/18）则可导致上皮内瘤变（CIN），进而发展为癌症。 HPV18—宫颈腺癌 HPV16—宫颈鳞癌 HPV感染的生物学特点 HPV感染鳞状上皮内的基底细胞（增殖活跃）； 基底细胞受到多层分化成熟、处于细胞分裂周期之外的细胞保护，因此不易被病毒感染； 当宫颈受到机械性创伤所造成的微创口接近基底细胞时则容易受到HPV感染及损伤。 HPV感染镜下特点 尖锐湿疣 HPV原位杂交分析 HPV感染演变为癌的生物学过程 HPV和宫颈癌在人群中的分布与年龄关系 HPV致癌的分子机制 E1和E2能直接参与病毒基因组的复制； E1来源的连接蛋白是病毒编码的唯一酶，具有内在的ATP和解旋酶活性； E1/E2复合体是HPV编码的主要转录调节蛋白； E2与病毒复制序列中的DNA序列（ACCN6GGT）具有高亲和性能与之特异性结合； 由于起始序列的两端是E2结合位点，因此E1/E2复合体与复制起始位点具有高亲和性 。 E7蛋白可以通过各种机制参与诱导和（或）维持分化中的角质化细胞处于S期 ； E7蛋白会通过破坏CDK抑制蛋白的活性来破坏上皮细胞分化与细胞周期撤出之间的关联性，而后者能在上皮细胞分化过程中对细胞周期进行抑制性调节。 高危型HPV E6/E7癌蛋白可通过诱导基因组的不稳定直接参与恶性肿瘤的发展 ； 持续性HPV E6/E7表达对于维持HPV阳性的宫颈癌细胞株表型转化也是必须的 ； 高危型HPV介导细胞转化的分子机制 高危型HPV的转化活动反映在分化终末期的角质化细胞中建立和（或）维持其复制能力的细胞环境。 HPV基因组常被整合进宿主染色体内，使E6和E7在宫颈癌中常规表达；但在某些病例中HPV能整合入细胞原癌基因如c-myc 。 高危型HPV基因组整合如宿主DNA常导致E2 ORF（编码E6/E7的转录抑制剂）的分裂和清除； 来自整合拷贝中的HPV16的E6/E7 mRNA要比游离的基因组更加稳定 ，因此也导致了E6/E7癌蛋白在宫颈癌中过度表达。 HPV E6和E7在人原代上皮细胞中的过度表达使细胞容易发生永生化； 当表达高危型HPV E6和E7的细胞在永生化条件下生长能形成多层皮肤样结构并表现出细胞异常性即高级别宫颈癌前病变 。 高危型HPV E7癌蛋白的生物学特性 E7是含有98个氨基酸的磷蛋白，能与细胞核和胞浆中的靶蛋白相连接 ； E7缺乏所有已知的内源性酶活性，无法特异性地与DNA序列相连接； E7是通过氨基端的锌指结构与宿主细胞调节性蛋白复合体pRB相结合并对其进行修饰来发挥其生物学功能； E7的羧基端还含有对细胞转化及组蛋白修饰酶十分必要的序列，但具体机制还未知。 高危型HPV E6癌蛋白的生物学活性 E6是由151个氨基酸构成的小分子蛋白 ； E6缺乏内在酶但具有特异的DNA结合活性并通过破坏宿主蛋白复合体来发挥功能 ； E6含有2个锌指连接基序（CXXC），每个CXXC序列都与E7的羧基端相关联； E6与P53和泛素连接酶E6-AP相关联，进而介导p53的蛋白酶降解 ； p53能够检测到E7所诱导的细胞错误性进