B内酰胺类抗生素.ppt

?-内酰胺类是一类其结构中含有?-内酰胺环的抗菌素，青霉素（penicillin，PC）和头孢菌素（cephalosporine C， CS）是这类药物的代表。青霉素是第一个用于临床的抗生素，发现于1928年；1945年发现了头孢菌素；六十及七十年代，分别发展了半合成PC和CS类抗生素。1976年日本藤泽公司发现诺卡杀菌素；英国Beecham公司发现克拉维酸（棒酸），1978年美国Merck公司发现硫霉素。 二、细菌的耐药性 1.产生水解酶 ?-内酰胺酶→药物水解（水解机制） 青霉素酶、头孢菌素酶 2.酶与药物结合→阻止药物入靶位（牵制机制） 广谱青霉素类、第II、III代头孢菌素 3.改变PBPs结构: （耐甲氧西林的金葡菌，MRSA） 新的PBPs 、 PBPs量↑、 PBPs亲和力↓ 4.改变菌膜通透性↓　　外膜孔道蛋白（OMP） 5.细菌缺乏自溶酶 金葡菌 青霉素G ( Penicillin G） 天然青霉素从青霉菌培养液中提取，有X、F、G和K等多个品种，其中以青霉素G的收率最高，而且性质较稳定。青霉素主核的化学结构是6-氨基青霉烷酸（6-APA）。其中?-内酰胺环是关键结构，此环裂解则失去抗菌活性，主核6-APA可带有各种不同的侧链，而侧链决定了不同青霉素的抗菌及药理特性。青霉素G的R1是一个苄基，故又称为苄青霉素。不耐酸，口服吸收差。 （四）临床应用 1. 敏感G＋/ G-球菌、 G＋杆菌、螺旋体感染首选药 溶血性链球菌：咽炎、猩红热、败血症等 肺炎球菌：大叶性肺炎、中耳炎 脑膜炎球菌：脑膜炎 草绿色链球菌：心内膜炎（常与氨基糖苷类和用） 淋球奈瑟菌：淋病 2. 螺旋体：梅毒、钩端螺旋体病、回归热 3. G＋杆菌：破伤风、白喉、炭疽杆菌 （应与抗毒素和用） （五）不良反应 1. 变态反应 青霉素的过敏反应是各种抗生素中最高的，约0.7%～10%（平均5%）。各种类型的变态反应都可出现。 原因：降解产物青霉噻唑蛋白、青霉烯酸、青霉素G或6-APA高分子聚合物所致。 症状：过敏性休克（4-15／10万）、药疹、血清病型反应、溶血性贫血及粒细胞减少。 头孢菌素类抗生素 天然头孢菌素因毒性大而抗菌作用弱，未用于临床，水解天然头孢菌素得其主核7-氨基头孢烷酸（7-ACA），再用化学合成方法在3位和7位接上不同的侧链，可得到许多半合成的头孢菌素，自1981年以来，头孢菌素类的发展非常快，引入临床和正在临床研究的新品种最多，现在常依据合成时间的早晚及抗菌特点以“代”分类。 * * 第三十八章 β-内酰胺类抗生素 【化学结构】 头孢类：7-氨基头孢烷酸（7-ACA） 青霉素类： 6-氨基青霉烷酸 6-APA β-内酰胺环 β-内酰胺环 1928年弗莱明第一次看到生长有青霉菌的培养皿 诺卡杀菌类单环衍生物（1976，日本藤泽公司 克拉维酸（棒酸），七十年代，英国 硫霉素类，1978年，美国Merch公司 第一节 抗菌作用机制和耐药性 一、抗菌作用机制 1. 机制 （1）抑制黏肽合成酶活性，阻碍细菌细胞壁肽聚糖合成，使细菌细胞壁缺损，菌体膨胀裂解而抗菌。 a. 药物与靶酶——青霉素结合蛋白(PBPs)结合 b. 抑制黏肽合成酶催化的黏肽交联反应 c. 细胞壁缺损，菌体膨胀裂解 （ 2）触发细菌自溶酶活性→细菌自溶 人体细胞没有细胞壁，不受?-内酰胺类抗菌药的影响，故对人体的毒性小。 粘肽 三维网状结构 青霉素结合蛋白 （粘肽合成酶） 细胞壁 ?-内酰胺类抗生素 2. 青霉素结合蛋白 （penlicillin binding proteins, PBPs): 膜蛋白（占1%） 黏肽合成酶功能——青霉素作用靶点 每种菌种不同 PBPs1,2,3——细菌存活、生长繁殖所必需 PBP1A、 PBP1B——与细菌细胞延伸有关 青霉素、氨苄西林、头孢噻吩等与其有高亲和力 PBP2——与维持细菌细胞外型有关 美西林、棒酸、亚胺硫霉素等选择性与其结合 PBP3——与PBP1A相同，与中隔形成和细菌分裂有关 PBPs4,5,6——非必需 与D-D丙氨酸羧肽酶的活性有关 第二节 青霉素类抗生素 天然