DL-对羟基苯甘氨酸诱导拆分分析及工业化生产的探讨.pdf

摘 要 I)一(一)对羟基苯甘氨酸“41是生产对羟基邓氏盐的主要原料。对羟基邓氏 盐是生产新一代商效、广谱抗菌素一羟氨苄青霉素“…、头孢羟氨苄”】的中间 体。船氨苄青霉素、头孢羟氨苄可治疗由金球菌、溶血性链球菌、肺炎球菌、 草绿色链球萧、白喉杆菌、破伤风杆菌、放线菌等许多病菌所引起的感染， 如败血症、化浓性脑膜炎、伤寒、胆道感染、内心膜炎、呼吸道感染、菌痢 等多种疾病“。”1，除具有副作用小，无过敏反应，可口服等优点外，其疗效 也远远优于青毒素，是抗菌药的抉代严晶。该药在国外已被厂泛应片；j，在国 内也逐渐被广大患者所接受。但国内生产量小，土要依赖进¨。最近国内多 家药厂引进该药生产技术。而对羟基邓氏盐则主要依赖进【l，胡研制生产对 { 羟基邓氏盐与之相配套，可以改变对羟基邓氏盐依赖进r1的被动局面，促进 一—一’—一 我国医药工业的发展。 {由苯酚、氨基磺酸、乙醛酸合成D【』一对羟基苯甘氨酸“…，用DACA与之反 、 应生成DL一对羟基苯甘‘氨酸·DACA盐，然后用诱导拆分剂D一(一)对羟基苯 甘氨酸·DACA盐及L一(。)对羟基苯甘氨酸·DACA盐进行诱导拆分将1)L一对 羟基苯甘氨酸进行拆分，即可得到D一(～)对羟基苯甘氨酸和L-(+)对羟基 苯甘氨酸。 D一(一)对羟基苯甘氨酸·DACA盐经纯化处理，可得到光学纯度100％的 纯品，其经水解可得到高光学纯度的D一(一)对羟基苯甘氨酸。母液浓缩冷 却回收D一(一)对羟基苯甘氨酸后，经处理可回收拆分剂DACA钠盐。 在反应釜内将I。一(+)对羟基苯甘氨酸·DACA盐配制成溶液，在少量催 化剂存在下加热回流一定的时间进行外消旋化”“”““’，待[o]=o时，将溶 液浓缩、冷却结晶、离心分离，得到Dj，一对羟基苯甘氨酸·DACA盐。拆分总 收率叮达90％以上。) 7 本方法，设备简单，DACA易得，价格低，工艺路线短，可用来大量生产 D一(一)对羟基苯甘氨酸。 拆分剂钠盐 式中： D一酸：D-(一)对羟基苯甘氨酸 DI。一盐：DL一对羟基苯甘氨酸·DACA盐 D一盐：D-(一)对羟基苯甘氨酸·DAcA盐 L一盐：L-(+)对羟基苯甘氨酸·DACA盐 、 DI。一酸：DI．一对羟基苯甘氨酸／ 此工艺的关键是选择合适的诱导拆分剂取代旋光性拆分剂；探讨新的拆 分r艺，(使工艺流程简单可行、便于操作，从而降低产品成本而更具市场竞 争力。 对三废治理提出了初步方案，合成废水经过治理可达工业__=．级排放标准 拆分困采用闭路循环，基本无三废排放。一) ， ， 第一章前 言 §1．1本研究工作的意义及目标 Fleming发现青霉素起“…，数卜年的发展，现 九二八年自Alexander 已成为最常用的广谱高效抗，E素品种。 第二次世界大战期间，在F1eming的基础i：，英美科学家“”用紫外光照 射处理低产菌种，提高其产青霉素的能力，采用玉米浆作为培养基的氮源t 从而成功地开始了青霉素的工业生产。 随着抗生索的大量使用，在临床上出现J附药性。50年代束，英国的 Beecham公司开发了半合成青霉素““，标志着半合成抗生素时代的开始。 七f·年代末，随着羟氨苄青霉素，头孢羟氨节类抗生素“1被开发应用，与 青霉素相比羟氨苄青霉素具有副作用小，可L]服等优点。血药浓度比氨苄青 霉素高2倍以上，吸附比氨苄青霉素还好，血清蛋白结合率低，药效不受食 物影响等优点。临床上可广泛地用于呼吸道、尿路及软组织方面的感染，对 肺部疾患疗效更佳。 我国已经大量使用羟氨苄青霉素及头孢羟氨苄菌素，并且有数家药厂引 进了生产羟氨苄青霉素的技术，产量逐年增加。2000年，我国羟氨苄青霉素