喹诺酮类抗菌药物合理应用.docVIP

喹诺酮类抗菌药物的合理应用 导读：喹诺酮类药物(QNS)的发展有50多年的历史了，这类药物是一类化学结构相似、抗菌作用原理相似、抗菌谱相近的合成抗菌药，具有抗菌谱广、抗菌活性强、体内分布广、血浆半衰期较长、药品不良反应较少且轻的共同特点。但随着医药科技的迅速发展，喹诺酮类药物新品种、新制剂大量涌现并进入临床，所引起的药品不良反应及禁忌证亦随之增多，在充分发挥这些药物的治疗作用同时，又要防止药源性疾病的发生。 一、 喹诺酮类抗菌药物的发展历程 喹诺酮类药物是一类完全由人工合成的抗菌药物。从1962年偶然发现第一个喹诺酮类药物—萘啶酸距今已50多年，随着新品种的不断问世，喹诺酮类药物已经成为临床最为常用的抗感染药物之一。粗略估计，全球已有超过8亿人接受过喹诺酮类药物的治疗。 早期合成的喹诺酮类药物以萘啶酸、吡哌酸为代表，抗菌谱仅限于革兰氏阴性肠道杆菌，对铜绿假单胞菌和革兰氏阳性球菌无抗菌活性，而且血药浓度低、组织穿透力差，因此，临床上仅限于尿路感染和肠道感染的治疗。 20世纪70年代中期，随着氟甲喹的问世，人们开始尝试通过修饰喹诺酮类药物的基本化学结构来改善这类药物的抗菌活性，喹诺酮类药物从此进入了一个新的发展时期。从20世纪70年代后期到90年代初，诺氟沙星、培氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、氟罗沙星、洛美沙星及依诺沙星等氟喹诺酮品种相继问世。与萘啶酸、吡哌酸等早期合成的品种相比，上述药物对革兰氏阴性杆菌的抗菌活性进一步增强，部分药物品种对铜绿假单胞菌也有较好的抗菌活性。同时，由于血药浓度的提高和组织穿透力的明显改善，这些品种的临床适用范围也不再局限于尿路感染和肠道感染，也开始广泛应用于包括呼吸系统感染在内的自身各系统的感染。环丙沙星的成功合成和上市是这一时期喹诺酮类药物研发所获得的最重要的研究成果，作为第一个可以经静脉滴注全身应用的喹诺酮类药物和具有最强抗假单胞菌活性的喹诺酮类药物，环丙沙星目前在抗感染治疗中仍然具有非常重要的应用价值。 20世纪90年代后，左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星及吉米沙星等品种相继投入临床应用。在体外抗菌活性方面，虽然这些品种对革兰氏阴性杆菌的抗菌活性并不优于环丙沙星，但对肺炎链球菌、厌氧菌以及肺炎支原体、肺炎衣原体、嗜肺军团菌等非典型致病原的抗菌活性却显著增强(左氧氟沙星对厌氧菌的抗菌活性较弱)，能够比较全面地覆盖社区获得性呼吸道感染的常见致病原；在药代动力学方面，这些品种在肺组织和呼吸道分泌物中的药物浓度明显高于环丙沙星，而且半衰期更长、口服剂型的生物利用度更高。由于这些新的氟喹诺酮类药物在抗菌活性和药代动力学方面能够较好满足社区获得性下呼吸道感染的治疗需要，因此常被统称为“呼吸喹诺酮类药物”。 近年来，喹诺酮类药物的研发进入了一个相对缓慢的时期，但是通过对喹诺酮母核的改变仍然发现了一些有临床应用价值的品种。研究结果表明，以加雷沙星为代表的6位去氟喹诺酮类药物(des-F6-quinolone)以及母核中含有顺式氟环丙胺基团的西他沙星(sitafloxaein)对革兰氏阳性球菌的抗菌活性均优于既往已经上市的氟喹诺酮类药物，对某些耐其他氟喹诺酮类的临床菌株也有良好的杀菌作用。重要的喹诺酮类药物的上市时间见表1。 表1 重要的喹诺酮类药物的上市时间表 上市时间 品种名称 说明 1960-1970年 萘啶酸 第1个喹诺酮类药物于1962年发现，1964年首先在美国上市，1967年开始在临床应用。 1970-1980年吡哌酸 1974年发现，1975年上市。 氟甲喹 第1个单氟喹诺酮类药物，于1976年发现，目前仅限用于畜牧养殖业。 希诺沙星 1980年首先在美国上市。 1980-1990年 诺氟沙星 第1个可供临床使用的氟喹诺酮类药物，于1978年发现，1984年首先在日本上市。 氧氟沙星 1985年首先在日本上市。 环丙沙星 第1个可静脉给药的氟喹诺酮类药物，于1983年发现，1986年首先在菲律宾上市。 依诺沙星 1986年首先在日本上市。 1990-2000年替马沙星 1992年在英国和美国上市，同年因溶血性贫血、肝肾损害、低血糖等不良反应退市。 司帕沙星 1993年首先在日本上市，1995年因严重光毒性在法国被严格限制适应证。 左氧氟沙星 1994首先在日本上市。 格帕沙星 1997年美国食品药品监督管理局（FDA）批准在美国上市，1999年因心脏不良事件在美国退市。 曲伐沙星 1997年首先在美国上市，1999年因严重肝毒性被FDA严格限制使用，同年欧州药品管理局建议终止其上市授权。 克林沙星 1999年因严重光毒性和低血糖撤回上市申请。 加替沙星 1999年首先在美国上市，2006年因血糖代谢紊乱和心脏不良事件，百时美施贵宝公司