聚乙二醇化重组人白细胞介素-6的临床前药代动力学的分析.pdf

中文摘要 能的细胞因子，是至今发现的功能晟为广泛的细胞因子之一，对免疫、造血、消化、 内分泌、神经系统等具有广泛的调节作用。目前国外开发重组IL一6已进XIII期临床 试验，我国也将重组IL一6的开发列为重点项目，己进入f临床前研究阶段。IL-6可治 疗因化疗、放疗引起的血小板减少症。但IL．6在体内由于蛋白酶的水解而呈现出低 稳定性，同时由于快速的肾排泄和，“泛的组织分布其生物半衰期很短。因此，为使血 小板数有效的增长，通常采用高剂量和频繁给药，这就会产生如发热、急性期反应、 食欲减退等副作用。 研究表明，生物活性蛋白质和多肽经过以聚z,--醇(PEG)为代表的水溶性聚合 物的化学修饰可克服副作用。IL．6经PEG修饰后，分子量增加，肾小球的滤过减少：PEG 的屏障作用保护了蛋白质不易被蛋白酶水解，同时减少了抗体的产生，这些均有助于 IL一6循环半衰期的延长，从而可降低给药剂量，增强促进血小板生成的效果，减小 副作用。我国有关单位开发了以治疗血小板减少症为目的的聚乙二醇化重组人白细胞 介素6(PEG-rhlL．6)，目前正拟申报一类新药。为研究该药物在大鼠体内的药代动力 学规律，阐明药代动力学特点，建立数学模型，提供重要的药代动力学参数，为过渡 到临床研究提供必要的依据。本研究采用”5I同位素示踪法研究PEG—rhIL一6不同给 药途径及不同给药剂量下在大鼠体内的药代动力学、组织分布以及排泄规律。所得结 果如下： 1．PEG—rhIL一6在大鼠体内的药代动力学研究： 室模型。其主要药代动力学参数是：血药浓度一时间曲线下面积(AUC)分别为 8795、 9286、16027、1．7787h； 12．0909和10．9744ml／kg；分布相半衰期(t1／2o)分别为l 7805、17．811 消除半衰期(tl／20)分别为17．5370、18 3h：平均滞留时间(MRT)分 似，经统计学检验分析无显著差异(PO．05)。 室模型。其主要药代动力学参数是：AUC分别为120．4932、988．2223ng／m1) 岫：峰浓度(Cmax)分别为2．0457、l5．7248、27 9697、21 别为20．5056、21 4387、 2986h：清除率(CL／Fs)分别为25．5883、20 24．4070ml／kg／h；吸收半衰期(tl／2ka)分别为10．4385、1l2570、“3700h；消除半 衰期(tl／2ke)分别为204702、215279、19 43．5818h。除AUC、 Cmax外，各剂量组的主要药代动力学参数无统计学差异。 2ug／kg，测定不同时阳j不同组织的药物浓度．给药后Rh，药物在主要组织器官的浓 度顺序为：注射部肌肉血浆胃肺脾肾膀胱肝子宫心腿部肌肉 小肠脑睾丸大肠；给药后24h，膀觥血浆子宫注射部肌肉胃肺肾 部肌肉胃肾子宫肺腿部肌肉心脾大肠睾丸肝小肠脑。 后8天内，大鼠粪尿中放射性排泄总量达28．86％，其中尿累积量约占23．16％，而粪中 只占5．7％。 结论 1．大鼠静脉注射3，20，40ug／kgPEG—rhII．6后，其动力学过程符合线性动力学特征， 呈二室模型。 呈一室模型。 3．PEG—rhIL一6在大鼠体内由血液向组织转移速度较慢(tl／2a为1．60～1．93h)，消 除亦较慢(静脉注射t1／2 21．53h)， 4．PEG—rhIL 6皮下注射吸收较慢，其吸收半衰期为tt／2ka为10．44～11．37h，达 5I～21．97h。 峰时间Tpeak为20 5．PEG—rhIL一6皮下注射生物利用度较低(约43．43％)。 6．大鼠皮下注射PEGrhlL一6后组织分布广泛，血液是其主要作用部位。 7．PEG—rhIL一6主要经肾由尿排泄，在体内经受