可注射性水凝胶的合成、物理凝胶化及用于药物缓释载体分析.pdf

可注射性水凝胶的合成、物理凝胶化及其用于药物缓释 载体的研究 摘要 在众多生物医用高分子材料中，高分子水凝胶是当今研究热点之一。其中， 可注射性水凝胶因其独特的性质有望被广泛应用于药物释放等领域。本博士论文 工作针对应用于药物缓释载体的合成高分子的可注射性物理水凝胶而展开。物理 凝胶的凝胶化过程由物理交联所致，往往是可逆的。如果一个医用的可注射性水 凝胶采取由体温所导致的物理交联的方式，不仅会带来操作上的方便，而且还能 够避免化学交联所带来的生物相容性方面的各种潜在问题。从学术研究的角度来 看，物理交联所导致的凝胶化涉及到软物质内部的自组装过程，是一个具有挑战 意义的凝聚态物理问题。因此，研究合成高分子物理水凝胶以及在药物缓释载体 方面的可能应用是一个综合高分子化学、高分子物理和药剂学的交叉学科课题。 本论文的研究对象为聚酯／聚醚嵌段共聚物类可注射性物理水凝胶。作为一 类新型的很有应用前景的可注射性材料，该材料尚有不少重要的基础问题需要回 答，例如：合成高分子的端基对于其物理凝胶化现象是否具有显著影响?物理凝 聚化的机理和过程到底如何?此类水凝胶材料对于PEG化药物是否具有同样良 好的缓释效果?本论文工作围绕上述问题展开了水凝胶的合成、表征、物理凝胶 化性能及其作为药物缓释载体的应用等研究。 我们合成和表征了一系列的热敏可逆凝胶化的PLGA．PEG—PLGA三嵌段共 聚物及其它们的不同端基衍生物。所合成的大部分PLGA-PEG—PLGA三嵌段共 聚物及其大部分衍生物的水溶液具有温度依赖的溶胶一凝胶相转变行为。我们对 体系的各种性质进行了表征：采用试管倒置法测试了体系的相图、采用动态流变 学方法研究了体系的粘弹性变化、采用动态光散射和核磁共振等方法探测了体系 的微观结构等。通过大鼠埋植实验初步验证了所合成材料的生物相容性，并分别 在磷酸盐缓冲液和大鼠体内研究了其体外和体内降解行为。研究表明上述物理凝 胶化过程可以用来实施药物的包裹和缓释，通过皮下或者肌肉注射的方式成为储 库型的局部缓释载体。考虑到目前通过对药物PEG化以延长其在血液中的循环 时间是药物缓释系统研究中的一种成功方式，本文首次尝试将PEG化技术与上 述物理水凝胶缓释载体技术相结合，合成了PEG化喜树碱作为模型的PEG化药 物，并通过体外实验和体内实验成功实旌了运用PLGA-PEG．PLGA三嵌段共聚 物水凝胶对模型药物的包裹和缓释。 本博士论文的主要创新性贡献可以分为以下几个部分： 1．发现了该类聚合物的强烈的端基效应。合成和表征了具有端羟基的 PLGA．PEG．PLGA和它的不同端基化衍生物，发现了令人惊奇的影响自发物理凝 胶化行为的端基效应。具有特定分子量的PLGA．PEG．PLGA三嵌段共聚物的水溶 液在我们测试的温度范围内只是以溶液态存在。对应的乙酸酯或丙酸酯封端的衍 生物却随着温度变化发生了有趣的溶胶一凝胶相转变，而其正丁酸酯衍生物则在 水中发生了沉淀。我们的工作揭示：当两亲性嵌段共聚物的疏水性和亲水性之间 拥有一个微妙的平衡时，一个小小的端基不但可以调节纳米结构的微观自组装行 为，也可以通过调节其自发物理凝胶化来影响软物质宏观的凝聚态行为。因此， 这一研究不但有助于了解物理凝胶化同化学组成之间的关系，也为设计可注射性 生物医用材料和智能软物质提供了新的思路。 2．考察了影响该类嵌段共聚物物理凝胶化的因素，并初步探讨了其物理凝胶 化的机理。当改变分子量时，PLGA—PEG．PLGA三嵌段共聚物本身也可能出现溶 胶一凝胶相转变，并发现：PLGA嵌段长度或分子量的改变和烷基端基均能够影 段分子量或者端基来调节。不论何种情况下，实验均发现，临界胶束浓度远小于 临界凝胶浓度；13cNMR确定在溶胶一凝胶相转变过程中完整的胶束结构得以 保持。我们推测所对应的物理凝胶化过程是一个分步过程，即，嵌段共聚物先组 装形成胶束，然后通过聚集导致溶胶一凝胶相转变，疏水相互作用是其内在的驱 动力；我们进一步采用所推测的粗大化机理尝试解释了凝胶区域随温度升高而发 生的由透明凝胶到不透明凝胶的转变。 3．首次尝试并成功实施了该类水凝胶对于PEG化药物的包裹和缓释，并发 现了PEG化药物对于材料物理凝胶化行为的影响。我们成功实现了喜树碱(CPT) 的PEG化，发现PEG化的喜树碱在水中的溶解度大于150