两亲性壳聚糖衍生物设计和胶束化载药的分析.pdf

摘要 两亲性壳聚糖衍生物设计与胶束化载药研究 专 业：高分子化学与物理 博士生：蒋刚彪 指导教师：王海华教授 摘 要 以聚合物胶束作为疏水约物和多肽、蛋白质、基因等生物大分子药物的载 体引起了研究者的极大兴趣，原因在于聚合物胶束有许多优异特性诸如纳米尺 寸的核一壳结构、优良的热力学稳定性。作为最具有应用前景的药物控制释放载 体之一，聚合物胶束的疏水核能负载和增溶疏水药物，亲水外壳能避药物免载 体被网状皮内系统(recticuloendothelial system，RES)吞噬从而延长药物在血液中 的循环时间，此外聚合物胶束因其纳米级的尺度而具有主动和被动的药物靶f劬 效应，从而可以使药物在肿瘤等病灶区大量聚集。目前，虽然人们已经对大量 的两亲性聚合物的合成及其聚集行为展开了深入广泛的研究(主要集中在对合 成嵌段聚合物胶束的研究上)，但涉及天然产物及其衍生物胶束行为的报道很 少。壳聚糖是存在于甲壳类动物外壳中一种多糖，因其本身具有许多优良的生 物学特性近年来已经成为最有应用前景的一种生物材料，被广‘泛应用于生物医 学和制药领域。倘若能以壳聚糖为基本原料制备性能稳定有紧密核．壳结构的聚 合物胶束，将极大促进其在药物传递系统的应用和发展。 本论文通过壳聚糖接枝疏水酰基制备了水溶性的壳聚糖衍生物，研究了它 们的胶束行为与其组成、结构之间的关系以及壳聚糖聚合物胶束对药物的负载 能力和对药物的控制释放能力。 为了制备水溶性的疏水酰基修饰的壳聚糖，选用酸酐作为酰化试剂，将被 东溶胀的壳聚糖分散在DMSO中与脂肪酸的酸酐反应，制备了系列壳聚糖衍生 低(重均分子量Mw=Sxl04)三种分子量的壳聚糖为原料，在壳聚糖分子的氨基 摘要 I引入包括硬脂酰基、软脂酰基、月棒酰基、正辛酰基和油酰基等脂肪酰基， 竹生物的结构通过FT-IR和1HNMR予以确认，并用1HNMR计算山衍生物中 所引入酰基的取代度。结果表明，酸酐与壳聚糖的酰化反应有高度的位置选择 忭，壳聚糖只有氨基参加了酰化反应。衍生物的溶解性能实验显示衍生物能溶 于水和DMSO等极性溶剂，但不溶于甲苯、氯仿等有机溶剂。 系统研究了系列不同取代度、不同长度疏水酰基取代的Ⅳ-脂肪酰基壳聚糖 在水溶液中的胶束化行为。通过检测分子探针芘在壳聚糖衍生物水溶液中的荧 光光谱，确定了不同Ⅳ-脂肪酰基壳聚糖的临界聚集浓度(CAC)；通过激光散射 柃测了系列壳聚糖衍生物在水溶液中的胶束粒径；通过透射电镜(TEM)观察 r这些壳聚糖衍生物胶束的形貌和粒径分布。实验结果显示：通过在壳聚糖氨 基。J：引入强疏水性脂肪酰基所获得的衍生物的胶束，其CAC值(最低值为1．43 X10。3 mg／mE)远低于文献报道的水溶性壳聚糖衍生物胶束的CAC值(文献报 文献报道的壳聚糖衍生物胶束的粒径(160～850nm)小。这些结果均显示了Ⅳ- 脂肪酰基壳聚糖胶束的稳定性和结构紧密性超过文献报道的壳聚糖衍生物胶 束。 Ⅳ-脂肪酰基壳聚糖的自组装行为受到引入疏水酰基的碳链长度及取代度的 强烈影响，此外还受壳聚糖原料分子量的影响。结果表明：对以相同分子量的 壳聚糖为原料合成的M脂肪酰基壳聚糖，在相同疏水酰基取代度情况下，疏水 酰基的碳链越艮，所获得胶束的CAC值越低胶束越稳定，通常胶束的粒径也会 减小，反映所获得的胶束结构更紧密。对相同疏水酰基接枝的相同分子量的壳 聚糖，疏水基取代度增加，CAC数值下降，胶束粒径也减小，但取代度增加到 一定程度后，进一步增加取代度，胶束粒径变化不大，有时反而会因局部微区 溶解欠佳而导致胶束粒径变大。壳聚糖原料分子量对胶束形成有非常重大的影 响，对以熏均分子量过高(M。=45×104)的壳聚糖原料合成的Ⅳ．脂肪酰基壳聚 糖，其在水中虽然能很快溶解，但因壳聚糖主链刚性大，衍生物难以形成胶束， 在合适范围内，壳聚糖分子量下降，胶束的CAC值下降，胶束粒径减小。 通过先用醛保护壳聚糖的氨基获得壳聚糖的西佛碱中间产物，再将中间产 II