两种大环抗肿瘤化合物的结构修饰及活性的分析.pdf

两种大环抗肿瘤化合物的结构修饰及其活性研究 摘 要 不是细胞周期依赖眭酶，在成人纤维细胞中的含量与细胞生长状态无关，而在人体 癌细胞中表现出不受其他因素影响的高水平表达，即使在静止期也维持较高水平， 因此Topoi更适宜作为抗肿瘤药物的作用靶。 本文选择了可以选择}生抑制真菌中Topoi的活性化合物醌茜和迄今为止发现的 唯一—类作用于Topoi的抗肿瘤化合物喜树碱作为先导化合物，研究了醌茜和喜树碱 分别与一系列小分子通过不同的途径制备其衍生物的方法，并对衍生物进行了抗肿 瘤活性研究。其中醌茜与不同的糖分子(D-葡萄糖、n半乳糖、n木糖、n乳糖) 通过B—O-糖苷键的方式进行偶联；喜树碱与呋喃甲酸、吡啶甲酸、烟酸和异烟酸通 过酯键进行偶联。 在醌茜与D一葡萄糖、D一半乳糖、D一木糖、n乳糖进行糖苷化的过程中，首先将 糖分子转化成相应的溴乙酰糖，在四丁基溴化铵的催化下与醌茜的1掘基和4掘基 进行B一糖苷化，最后脱掉保护基得到相应的糖衍生物。溶解度实验结果表明衍生物 在水中和有机溶剂中均具有较好的溶解度。 喜树碱与小分子进行偶联的过程中，喜树碱与呋喃甲酸、吡啶甲酸、烟酸和异 烟酸存二环己基碳二亚胺(Dcc)和4．．：甲氨基吡啶(DMAP)的存在下通过酯键 偶联得到一系列衍生物。通过紫外一可见光度法得到了化合物在不同环境下的水解率， 说明作为前药，喜树碱酯类化合物可以在体内释放出喜树碱。溶解实验结果表明衍 ，l物在有机溶剂中的溶解度大大提高，增强了药物的酯溶性，有利于药物在体内的 I吸收。 部分化合物体外抗肿瘤实验表明目标化合物具有抗肿瘤活性，其它化合物的抗 肿瘤生物沂阡休外筛选正存进行中。 依赖于topoi的DNA断裂作用的研究表明，所得化合物可以使DNA断裂，具 备定的tc·poi毒性。 本文所得的目标化合物均为新化合物，其结构均经IR、1HNMR进行了确证。 关键词：醌茜；喜树碱；糖苷化；拓扑异构酶；合成 StructuraI ModificatiOn ofQuinizaril3and and Camptothecin their Anti_tumoractivities Abstract DNA arenucIear thatcancentreland the somerases topei enzynmes modify I ofi nterconversi onsbetweenDNA I i ca statesofDNA．Manytypes topeog i onsofthe havebeen i seinerscanbecataI yzedbythem．Thefunct enzymes tope as DNAtransactionssuch invariOUS repI mp}icated are chromosome atmitesis．Theretwo recembination．and major segregation I I IeveIsare intumorceII sthan