第八章 有机合成设计概论.ppt

第八章 有机合成设计概论 有机合成化学在有机化学及其他相关学科中占有十分重要的地位，它对促进这些学科的发展起着巨大的作用。随着有机合成化学的发展与完善，20世纪60年代末由E.J.Corey创立的逆合成分析法逐渐发展成为一种合成艺术——有机合成设计。 天然产物合成化学集中体现了现代有机合成的科学成就和艺术创造 新药合成艺术/当代有机化学译丛 美）约翰逊，（美）李　原著，药明康德新药开发有限公司　译? 8.1 有机合成的2种出发点 1）利用新反应 如Sharpless环氧化反应已经应用于抗菌素、白三烯以及昆虫信息素的合成中。 白三烯信息素的合成 2）利用原料的合成 某些来源丰富的天然资源或生产中未被利用的副产物、边角料等。关键原料的结构特征和化学反应的特性，如何利用它们开发出更高价值的产品。如Pinene 蒎烯---芳樟醇. 青蒿酸、青蒿素 L-Glutamic Acid 谷氨酸 8.2 因某种需要而特定目标分子的合成 1）对分子的结构特征和已知的理化性质进行收集和考察。简化路线、避免弯路 由于分子中beta-羟基酮体系很不稳定，故在最后几步再形成这一结构单元，避免经历较多的化学反应。 2）进一步倒推出目标化合物的各种合成路线和可能的易得起始原料。反合成分析 由相应的已知的或可靠的反应进行转化， D-A反应，Claisen重排，Robinson成环， Mannich转化． 反合成的核心：转化：两种 （1）碳碳键的转化；包括：分拆；联结；重排。 分拆 联结； 重排 （2）官能团的转化 FGI变换, FGA引入, FGR消除 （a）FGI变换 （b）、 FGA引入 （c) FGR消除 事实上重复与交替进行 3）从合成方向上进行检查 碳骨架的建立，官能团的配置、确立正确的立体化学。 如欧洲榆树甲虫的集合信息素的α-multistriatin　手性中心　引诱甲虫。　 α-异构体引诱甲虫，故必须考虑立体化学，当然经济性问题也必须考虑。 8.3.1 优先考虑骨架的形成 设计复杂分子的合成路线是有机化学中最困难的问题之一。在合成过程中包含着骨架和官能团的变化，那么优先应该考虑什么？ 由于官能团附着在骨架上，首先应考虑骨架的形成，直到得出最小碎片的骨架。但在考虑骨架时，必须同时考虑官能团的变化。 8.3.2 分子的拆开法和注意要点 8.3.2.1 在不同部位拆开分子的比较 分子拆开部位的选择是否合适，对合成的成败有着决定性的影响。因此，必须尝试在不同部位将分子拆开，以便从中选出最合理的合成路线。 例一、二甲基环己基甲醇的合成路线  例二、3，4-甲二氧苯基苄基甲酮的合成路线 8.3.2.2 考虑问题要全面 在判断分子的拆开部位时，要考虑如何减少，甚至避免可能发生的副反应。 8.3.2.3 在回推的适当阶段将分子拆开 8.3.3 醇可转变各种别的官能团 8.3.4 β-羟基羰基化合物和α,β不饱和羰基化合物的拆开 8.3.4.1 β-羟基羰基化合物的拆开 此类化合物可用羟醛缩合反应来制备。 8.3.4.2 α,β不饱和羰基化合物的拆开 （1）通过分子内的adole缩合 （2） Claisen-Schmidt反应 芳醛和含有两个α氢原子的脂肪醛或、酮在强碱水溶液中脱水缩合，形成α,β不饱和羰基化合物。 （3） 亚甲基化合物的反应 在比较温和的碱性条件下和芳醛缩合 （4） 其他使α氢活化的方法 8.3.5 1，3-二羰基化合物的拆开（Claisen condensation) 8.3.5.1 相同酯间的缩合 8.3.5.2 酯的分子内缩合 8.3.5.3 不同酯间的缩合 8.3.5.4 酮和酯间的缩合 8.3.5.4 酮和酯间的缩合（续） 8.3.5.5 酯与腈缩合生成β酮腈 8.3.6 1.5-二羰基化合物的拆开 8.3.6.1 Michael addition 即有活泼氢的化合物在碱性催化剂的作用下在 α,β不饱和羰基化合物上进行的共轭加成。 碱性催化剂：如胺、醇钠、氢氧化钠、三苯基甲钠等；提供活泼氢的化合物有一元羧酸酯、酮、丙二酸酯、氰乙酸酯、乙酰乙酸乙酯、硝基烷等； α,β不饱和羰基化合物是α,β不饱和醛、酮、酯等。 面临二种以上切段时，需选择合理的那种 如合成 8.3.6.2 Mannich reaction制备α,β不饱和羰基化合物 对于不对称酮，缩合主要发生在取代程度较高的α位 8.3.7 α羟基羰基化合物的拆开 8.3.7.1 α羟基酸的拆开 （1）可用羰基和CN来制取 例1 例2 （2）应用于氨基酸的合成