年产50吨卡托普利的车间工艺设计本科生毕业设计开题报告.doc

本科生毕业设计（论文）开题报告 学 生 姓 名： 陈 林 导师姓名、职称： 郑化 教授 所 属 学 院： 化学化工与生命科学学院 专 业 班 级： 制药工程1102班 设计（论文）题目： 年产50吨卡托普利的车间工艺设计 2015年 3月 11日 武汉理工大学 本科生毕业设计开题报告 1、目的及意义 卡托普利（Captopril）疏甲丙脯酸、甲疏丙脯酸、是一种血管紧张素转化酶抑制剂，被应用于治疗高血压和某些类型的充血性心力衰竭。作为第一种ACEI类药物，由于其新的作用机制和革命性的开发过程，卡托普利被认为是一个药物治疗上的突破。ACE类药物在高血压和心力衰竭治疗中心的卓越临床疗效和良好的耐受性，促使了该药物市场的迅猛发展，现今几乎占据了世界心脑血管药物市场份额的1/5，据统计，1996年在销售额世界领先的前100种药物中，ACE类药物就占据了8个品种，总销售额超过了65亿美元，其中依那普利的销售额为28.19亿美元（1995年销售额为23.9亿美元），赖诺普利的销售额为14.30亿美元（1995年销售额为12.39亿美元）。1997年仅默克公司的依那普利年销售额为25亿美元，1998年销售额为24.9亿美元，连续几年位居全球最畅销药品前十名。第一代ACE类药物的代表-卡托普利曾是2000年全世界最畅销药物之一。 随着我国经济社会的高速发展，我国卡托普利市场需求呈逐年增长态势。2009年国家积极推出各种政策救市，使得2009年中国经济增长8.7%，成功“保八”，这为卡托普利市场发展提供了良好的外部发展环境。 目前，国内生产卡托普利的主要厂商是浙江华海药业股份有限公司，其主导产品卡托普利年生产能力稳踞世界第一。国内卡托普利的合成方法主要分为两种路线：一条是先形成酰胺的碳氮键，然后再通过手性分离的方法将2S和2R构型化合物分离；第二条路线是先形成2S构型化合物的侧链，然后再形成酰胺碳氮键的方法。下面就这两方面介绍一下卡托普利的主要合成方法。 1.1 先形成酰胺碳氮键，后完成2S和2R构型化合物分离的路线 （1）L-脯氨酸首先与氯甲酸苄酯反应合成相应的基团来保护胺基，所得产物在浓硫酸的作用下与异丁烯发生反应，得到叔丁酯，以此来保护羧基。接着以PD/C为催化剂，进行催化氢解，去除胺基保护基，所得化合物与外消旋混合物3-乙酰基硫代-2-甲基丙酸反应生成氨基酰化产物，所得氨基酰化产物与二环己基胺成盐，经过手性拆分得到2S构型化合物，最后经脱盐，水解，除去巯基保护即可得到卡托普利。该路线的缺点是反应步骤多，总收率低，只适合新药研发的基础性研究。 （2）首先选择N-叔丁氧羰基脯氨酸，氯甲酸乙酯和硫氢化钠为原料，在一定条件下反应得到化合物N-叔丁基羰基硫代脯氨酸，该化合物再与2-甲基丙烯酸反应，以达到保护巯基的目的，所得化合物与三氟乙酸反应脱去胺基保护基。经与DDC（1,3-二环己基碳二亚胺）脱水环合得到双环化合物差向异构体，经水解、分离得到卡托普利。该路线虽构思巧妙，但收率偏低，目前没有相关的实际应用报道。 （3）以硫代乙酸和2-甲基丙烯酸为原料，得到的化合物与二氯亚砜氯化得到的酰氯，再与L-脯氨酸反应得到外消旋化合物。通过外消旋化合物与二环己胺成盐分离得到2S构型化合物，最后经水解，酸化得到卡托普利。该路线是目前工业化生产中采用的主要方法之一，不仅原料廉价，还具有较高的产率。缺点是由于原料硫代乙酸的制备需要用硫化氢，且在反应过程中任何一点的泄露，都会对环境造成一定的污染。 （4）L-脯氨酸经2-甲基-2-丙烯酰氯酰化，产物与硫代乙酸加成反应，经水解脱除乙酰基，再经水解、分离得到卡托普利。该路线的缺点是对环境污染大，且产率较低，故工业生产价值不大。 （5）以2-甲基丙烯酸与吡咯烷、二硫化碳为原料，三者经过加成反应引入巯基，所得产物与二氯亚砜反应，将羰基转化为酰氯，所得酰氯与L-脯氨酸反应生成胺键，所得L-脯氨酸衍生物在甲氧基乙醇中重结晶后，可得到2S构型化合物，再经过水解反应得到卡托普利产品。该路线通过吡咯烷与二硫化碳对双键的加成引入巯基，直接可得到2S和2R外消旋混合物，不需与有机碱成盐，直接结晶可得到2S构型物，简化了操作，同时提高了产率。 1.2 先制备2S构型的侧链，后形成酰胺碳氮键的路线 （1）以2S-甲基-3-甲基丙酸为原料，通过在DMF中与二氯亚砜反应，在氯化作用下取代羧基和羟基，得到产物2S