新型凝血因子Xa抑制剂的设计、合成与活性研究开题报告.doc

南华大学本科生毕业设计（论文）开题报告 设计（论文）题目 新型凝血因子a抑制剂的设计合成与活性研究心脑血管疾病（cardiovascular disease, CVDs）是由于心脏或血管病变导致的循环系统疾病的统称。心脑血管疾病是大多数国家的首要死亡病因，其中全球约半数的心脑血管疾病死亡病例发生在亚洲国家和地区[1]。根据世界卫生组织报告，2011年全世界约730万人死于缺血性心脏病，620万人死于脑中风，两者共构成了大约21.8%的死亡人口，在所有死亡因素中居于前两位（图1-1）。在中国每年有约300万人死于心脑血管疾病，占所有死亡总数的41%左右。心脑血管疾病严重地威胁着人类的生命健康，并给社会和家庭带来了沉重的经济负担，研究有效防治心脑血管疾病的药物已成为我国药物研发的当务之急。 在缺血性心脏病和缺血性脑中风的发病机制中，血栓的形成起到非常关键的作用[2]，凝血系统则在血栓的形成过程中扮演了重要角色。当凝血系统被触发后，经过一段滞后时间后血液中产生大量凝血酶[3]，凝血酶使血液中可溶性的纤维蛋白原转变为不溶性的纤维蛋白，从而产生血块，血块脱落时造成血栓。目前为止，临床上用于防治血栓的药物主要包括两类抗凝血剂：（1）通过增强血浆抗凝血酶活性，而间接发挥抗凝作用的注射剂（如：未分级肝素，低分子量肝素LMWHs和磺达肝癸钠）；（2）维生素K拮抗剂（如：华法林）。这两类抗凝血剂均靶向于凝血系统中的多个受体，即作用于多种不同的凝血因子。 这些药物广泛应用于临床，大大降低了血栓栓塞形成的概率，然而它们也有一定的局限性[4]：（1）肝素类药物，如低分子量肝素和磺达肝癸钠只能肠胃外给药[5, 6]，使得它们不便于长期使用；（2）低分子量肝素，其“抗凝血酶依赖”的作用模式使其不能灭活与纤维蛋白结合的凝血酶、或者与与血栓结合的FXa；（3）另外，低分子量肝素还会引起血小板减少，而长期治疗则会导致骨质疏松症；（4）而维生素K拮抗剂如华法林虽然一直是长期抗凝治疗的主打药物，然而这些药物具有起效慢、治疗窗窄以及与多种药物、食物相互作用的缺点[7-9]。 凝血过程中参与的凝血因子有I，II，III，IV，V，X等，其中凝血因子Xa（factor Xa，FXa，活化的凝血因子X）和凝血酶（即活化的凝血因子II）是两个近年来研究较多的靶点。 FXa是一种胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶，它位于外在凝血途径和内在凝血途径的交界处。在两条凝血途径的末尾交汇处，被激活的FXa与其辅助因子凝血因子Va（FVa）和磷脂表面的钙离子结合后，形成FXa-FVa复合物，该复合物可以将凝血酶原转化成凝血酶，凝血酶则进一步激活血小板，并同时将纤维蛋白原转化为纤维蛋白，从而最终导致血栓的形成。因此，FXa是一个非常重要的且明确的新型抗凝血剂的作用靶标[10]。文献表明，1分子FXa可以产生大于 1000个凝血酶分子[11]，因此抑制FXa可以有效阻断凝血酶的合成；对FXa的抑制不会影响血液中已经存在的凝血酶的正常凝血功能；此外，小分子的FXa抑制剂能够进入血栓，从而可以同时抑制循环中FXa的以及与血栓结合的FXa[12]。 在一个封闭的胰蛋白酶样的β-折叠桶中，FXa含有一段具有254个氨基酸的丝氨酸蛋白区域，这段区域包含着Ser195-His57-Asp102三联体催化位点和两个基本子位点，即S1特异性位点（口袋）和S4 芳基结合位点（口袋）。S1口袋是一个由疏水性的结构所包围的较小腔袋，其中底物与S1口袋的结合包括与口袋底部的Asp189形成一个盐桥[13, 14]。而S4口袋是由Tyr99，Phe174和Trp215残基形成的一个较大的疏水性腔袋[15-17]。寻找具有合适骨架且能够与S1口袋和S4口袋形成最有利相互作用的小分子配体，成为基于结构设计选择性FXa抑制剂的一大重点[18]。目前已经有三种凝血因子Xa抑制剂：利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班分别在美国、欧盟和日本上市，应用于抗血栓治疗。利伐沙班等药物具有显著的防治静脉血栓形成的药理作用，降低了急性冠状动脉综合征患者发生心脑血管事件的风险。然而，这些药物在应用中亦被发现有一些副作用，如可导致出血并发症等。因此，研究开发高效、低毒的凝血因子Xa抑制剂依然是当前抗凝血药物研发的热点。 新型FXa抑制剂的研究与开发，对于缺血型心脑血管疾病的治疗有重大意义。FXa抑制剂能够显著降低心脑血管事件风险，保障人们的生命健康，减轻家庭和社会的经济负担，具有的应用前景和良好的社会效益。 Xa抑制剂的与研究的大型药企，包括拜耳，日本第一制药quibb等公司并已有三种a抑制剂上市。 设计（论文）主要研究的内容、预期目标：（技术方案、路线） 研究目标： 本项目申请人在前期研究中，根据FXa的化学生物学信息和经典的生物电子等排（Bioisost