药物分子设计论文.doc

药物设计综述 学 院 求是学部 专 业 化工材料 年 级 2010 姓 名 杨昊 2013年11 月23 日 目录 摘 要 - 1 - 1、药物设计的发展 - 1 - 2.药物设计的方法和原理 - 2 - 2.1 前药原理 - 2 - 2.1.1构建前药的设计策略 - 2 - 2.1.2 适宜衍生化的功能基及衍生化物 - 2 - 2.1.3应用与举例 - 3 - 2.2.软药设计 - 3 - 2.2.1 软药设计的基本原则 - 4 - 2.2.2 软药设计策略方案与举例 - 4 - 2.3 生物电子等排原理 - 5 - 2.3.1 经典的生物电子等排体 - 5 - 2.3.2 非经典的生物电子等排体 - 6 - 2.4 模拟肽原理 - 7 - 2.4.1 在原有肽骨架（主链）的基础上进行改造 - 7 - 2.4.2 把肽结构变换成非肽分子 - 7 - 3 结语 - 8 - 参考文献 - 8 -  摘 要 近些年来，各种各样的新型疾病依次出现。因此，寻找可以治愈这些疾病的药物对人们来说至关重要。随着分子生物学和药物化学的发展，药物设计进入了理性阶段，其中药物分子设计是目前新药发现的主要方向。它是依据生物化学、酶学、分子生物学以及遗传学等生命科学的研究成果，针对这些基础研究中所揭示的包括酶、受体、离子通道及核酸等潜在的药物设计靶点，并参考其它类源性配体或天然产物的化学结构特征，设计出合理的药物分子。本文介绍了几种药物设计的方法。 1、药物设计的发展 药物设计是随着药物化学学科的诞生相应出现的。早在世纪年代以前，就开始进行天然有效成分的结构改造。直到年，欧兰梅耶发表了将有机化学的电子等排原理和环状结构等价概念用于药物设计，首次出现具有理论性的药物分子结构的修饰工作。随后，药物作用的受体理论、生化机制、药物在体内转运等药物设计的理论不断出现。在年代初出现了构效关系的定量研究，年汉希和藤田稔夫提出定量构效关系的汉希分析。药物设计开始由定性进入定量研究阶段，为定量药物设计奠定理论和实践基础。药物设计逐渐形成一门独立的分支学科。年代以后药物设计开始综合运用药物化学、分子生物学、量子化学、统计数学基础理论和当代科学技术以及电子计算机等手段，开辟了药物设计新局面。随着分子生物学的进展，对酶与受体的理解更趋深入，对有些酶的性质、酶反应历程、药物与酶复合物的精细结构得到阐明，模拟与受体相结合的药物活性构象的计算机分子图像技术在新药研究中已取得可喜的成果。运用这些新技术，从生化和受体两方面进行药物设计是新药设计的趋向。2.药物设计的方法和原理 2.1 前药原理 普通药物在用药时的屏障可以归纳为3个方面：化学稳定性差，水溶性差，脂溶性不好，口味或嗅味差等药剂学性质[1]；口服吸收差，首过效应强，作用时间短和体内分布不理想等药代动力学性质；毒性问题等药效学性质，基于对这些问题的解决，人们提出了前药理论。前药是指体外活性较小或是无活性的药物在体内经酶促或非酶化学反应，释放出活性物质而发挥药理作用的化合物。现实存在很多化合物具有很好的药理作用但就是因为其较差的药动学或药代学性质或是具有较高的生物毒性而限制了该化合物的应用，当前前药设计已成为药物化学发展的一个重要方向。通过前药的设计可显著改善药物的药剂学，药代动力学或药效学性质，将药物（原药）与某种载体以化学键连接，形成新的化合物，改变了原药的理化性质从而克服原药的各种缺陷。 2.1.1构建前药的设计策略 首先应明确原药存在的各种缺陷及造成该缺陷出现的相应的结构。例如影响药物临床应用的药代动力学缺陷有不易吸收，首过效应，毒性等；药剂学缺陷有化学不稳定性，溶解性不佳，引起刺激性或疼痛等。然后，针对需要克服的缺点，确定改善后应具有的理化性质，同时确定前药的载体结构及所具有的性质，且在靶器官处能相应的释放原药发挥药效。 所设计的前药应具有的性质：在原药的最适宜功能基处键合载体基团；原药与载体见的连接键应是化学稳定的，在体内经酶或非酶作用能释放出原药；前药应易合成和纯化；前药和裂解掉的载体分子应无生物活性，无毒副作用。 2.1.2 适宜衍生化的功能基及衍生化物 醇羟基或酚羟基可衍生成酯或醚；羧基可衍生成酯或酰胺；氨基（包括胺、酰胺和亚胺）可衍生成烷氧羰等 2.1.3应用与举例 前药原理只要应用有：提高生物利用度；增加水溶性；延长药物的作用时间；克服药物首过效应；消除药物的不良臭味；改善药物在特定靶器官的释放等。 若原药分子中含有羟基，羧基或磷酸基，会因极性强或带有电荷而难以吸收。应用前药原理设计合成原药相应的酯可改善该药物的脂/水分配系数，有利于肠道吸收或克服首过效应，提高