课题申报书-肿瘤和神经系统疾病的表观遗传机制.doc

项目名称： 肿瘤和神经系统疾病的表观遗传机制 裴钢 中国科学院上海生命科学研究院 2005.12至2010.11 中国科学院 对基因表达和生命活动的调控机制肿瘤神经退行性疾病发生、发展的本项目了国内优秀团队，四个部分八个课题从基础到临床，临床到基础两个方向的研究将肿瘤神经退行性疾病与正常生命活动过程的表观遗传学研究有机结合起来。第一部分采用模拟正常生理状态的细胞模型，从分离筛选调控染色质修饰的出发，负责细胞分功能特化的关键基因染色质水平上的转录调控规律。第二从基础和病理两个方面三部分神经细胞生长机制疾病发生发展中基因DNA组蛋白修饰及染色质重塑的研究引起的对表观遗传网络的影响第四部分针对正常与疾病状态下基因组甲基化式重编的普遍性和重要性，以表观基因组平台为手段，规模化系统鉴定发生表观遗传调控异常的疾病相关基因，确定这些基因在药物筛选与诊断治疗方面的意义。四个部分分别侧重于基础、退行性疾病高通量分析，表观遗传学研究既突出重点，又相互促进。总体目标： 本项目瞄准肿瘤与神经退行性疾病的表观遗传学基本问题，整合国内优秀团队，通过从基础到临床，临床到基础二个方向的研究，染色质水平上揭示表观遗传调控缺陷肿瘤及神经退行性疾病发生、发展的关系阐明引起相关功能基因发生表观遗传调控紊乱的关键信号分子、途径及网络绘制一个正常生长过程中细胞响应内外因子变化发生分化、功能特化及，连接受体、转录因子、转录调控顺式元件及染色质修饰酶的运行通路，从而建立研究病理变化的参照系统获得一批有自主知识产权的重要成果，以期发现一些针对几类重要肿瘤和神经退行性疾病的药物作用靶点，为这些人类重大疾病的预防、诊断作出贡献。 五年目标： 形成三个针对重大疾病表观遗传学分子基础的研究体系： 从分子、细胞到动物水平研究生长发育过程中参与表观遗传调控的因子、途径及相互作用网络，建立理状态下表观调控的理论模型表观调控。 鉴定表观遗传调控紊乱的肿瘤相关基因并阐明它们细胞无增殖的作用机理。 神经元分化与过程中，在信号转导分子作用下实现功能基因表观遗传调控的分子基础鉴定逆转表观遗传调控的关键位。 鉴定三种以上可供相关肿瘤、神经退行性疾病诊治的重要新药开发，申请5项以上发明专利。在国际一流杂志（IF10）发表论文8篇以上，在有影响力的杂志（IF5）上发表论文篇以上。从基础到临床，临床到基础两个方向的研究将肿瘤神经退行性疾病与正常生命活动过程的表观遗传学研究有机结合起来。本项目分为四部分，侧重于基础第针对表观遗传作用明显的神经退行性疾病从基础和阐明肿瘤与神经退行性疾病的表观遗传学基础。第发生表观遗传调控异常的疾病相关基因。 本项目参与研究者在所采用的模型系统上都有多年的研究积累，来自临床医疗研究机构的研究者收集分类了大量的宝贵临床资料，这些研究者近年在表观遗传学领域的研究中利用这些模型、临床资料取得了令国际瞩目的研究成果，显示了很强的研究创新实力，是保证本项目顺利实施的基础，通过进一步的深入探索，相信定能在肿瘤和神经退行性疾病的表观遗传致病机制上有新的理论突破，并获得有具有应用价值的疾病标识物和潜在新药研究靶点。 课 题 一、DNA甲基化谱式的建立与维持 负 责 人：徐国良，研究员，40岁，中科院上海生科院生化与细胞所 曹晓风，研究员，39岁，中科院遗传与发育所 学术骨干：鲍时来，副研究员，40岁，中科院遗传与发育所 研究目标：分离鉴定调控DNA甲基化谱式形成的反式因子 （如小分子RNA、DNA结合蛋白以及识别特定组蛋白修饰的蛋白）和顺式作用元件，阐明生长发育过程中重要功能基因发生甲基化水平动态变化的内在规律及基因组特异性甲基化谱式建立与维持的分子机制,以及这种内在规律与肿瘤等疾病的发生、发展的关系，为这些疾病的诊断和防治提供理论依据。在国际一流杂志（IF10）发表论文2篇以上，在有影响力的杂志（IF5）上发表论文5篇以上。 研究内容：在多能性畸胎瘤细胞中分离先导性甲基化酶Dnmt3a/Dnmt3b蛋白复合体, 在拟南芥中筛选发生甲基化缺陷的突变体，鉴定参与甲基化的基因与蛋白。通过RNAi等手段验证新发现的因子在胚胎干细胞体外诱导分化中功能基因甲基化过程中的作用。再利用小鼠转基因和基因剔除实验分析证实这些新颖因子在动物生长发育过程中基因组甲基化谱式重编中的作用。 预算经费：17％ 课 题 二、染色质结构与功能 负 责 人：周金秋，研究员，39岁，中科院上海生科院生化与细胞所 学术骨干：韦玉生，副研究员，30岁，中国医科院基础医学所 谢幼华，研究员，36岁，中科院上海生科院生化与细胞所 研究目标：揭示细胞内识别特定染色质区域而启动异染色质化进程的机制，揭示组蛋白不同位点修饰和不同类型修饰的组合随着细胞内外环境因子的不同而变化的机制；阐明基因簇中各基因阶段性表达的表观遗传调