基于多尺度发酵生产林可霉素的工艺优化与放大研究可行性报告--19.doc

一、项目概述 1.1 项目提出背景、意义及必要性 林可霉素，国外称林肯霉素（Lincomycin，LCM）Mason等人于1962年从尼布拉斯加（Nebraska）（Lincoln）LCM）外，在一定条件下还产生其B、C、D、K、S(1incomycin)是一种高效广谱抗生素。早期报道林可霉素具有的抗生素间不存在交互抗性，并且毒性很低(Mason and Lewis ,1964)。林可较好的抗革兰氏阳性菌的能力(Lewis et al. 1963)，它与已知霉素被广泛用于由抗革兰氏阳性菌引起的疾病的临床治疗。目前,林可霉素下游产品（如酸克林霉素、克林霉素磷酸脂、克林霉素棕榈酸脂等）的开发和应用相当活跃，林可霉素在国内外的销量大，近年来我公司生产的该产品供不应求。 我公司从80年代就开始生产林可霉素，也是国内该产品第一个通过美国FDA认证的厂家，但由于各方面的原因，发酵生产林可霉素的水平一直不高。目前，我公司生产的林可霉素产品在国内外市场上供不应求。为了提高林可霉素发酵生产水平，为了抓住当前的市场商机，为了全面提升我公司的竞争力，特申报该项目，如能得到重点扶持，项目完成后必将产生重大的经济效益和社会效益。 1.2国内外技术现状、专利等知识产权情况分析和我省现有的工作基础 1.2.1国内外技术现状、专利等知识产权情况分析 (1) 曾经生物反应器技术几乎被国外几家公司垄断，现在国内有关生物反应器产业发展较快，给国内发酵过程的优化创造了有利条件。 我国生物反应器的研究一直受到国家有关部门的重视，在国家攻关计划“七五”、“八五期间先后立项，并集中国内有关单位攻关，解决了在生物反应器研制中的几个关键技术问题，并形成了早期产品。但由于国家攻关计划与产品开发脱节，再由于当时国内配套基础差，以及各种体制和观念上的问题，严重影响产品质量，故长期以来未能在我国形成规模化的产业。我国商品化生物反应器的市场相当大的一部分被几家国外公司占领了，主要有德国B.Braun、美国NBS、瑞士Bio Engineering、荷兰Applikon、日本丸菱以及韩国高百特等，占据了我国市场的70%左右。 近年来，国内有关生物反应器产业发展较快，有关产品生产的公司企业巳达十多家，主要从事一般化的低档产品生产。由于以仿制为主，研制成本和劳动力成本低，虽然产品的标准下降，但能满足一般用户的需要，特别对生物技术产业刚起步的、优化放大要求不高的和资金不足的企业，低价的产品能满足他们的要求，因此已经基本上占领了低价位生物反应器的国内市场。但由于这些企业技术力量以模仿为主，着重于零部件的替换研究以降低生产成本为目标，缺乏生物过程技术的研究力量，缺乏工艺、工程、装备一体化的研究体制，因而不可能与生物技术发展有同步生物反应器的开发能力。此外，也缺乏多学科技术交叉的研究能力，因而只能是简单的外型仿制和跟踪，缺乏创新的自主知识产权产品。为了适应各种生物技术的实验室成果向产业化转化的需要，对生物反应器的性能要求愈来愈高。 （2）基于多尺度的发酵过程与优化理论给林可霉素发酵过程的优化提供了新思路 基于多尺度理论下的以代谢流分析与控制为核心的发酵过程多参数相关分析方法。这一方法不仅考虑了基因水平、细胞水平微观状态下的生物反应及代谢阻遇机理，而且还考虑到宏观生物反应器尺度对生物发酵过程的影响，把基因水平，细胞水平和生物反应器尺度纳入统一的系统，进行分析和控制。显然这一方法与单一尺度的静态的分析方法相比，更符合实际，能更好地解决工业化生产中的放大和优化问题。中国科学院院士郭慕孙教授在为本项目参与人张嗣良先生的专著《多尺度微生物过程优化》作的序中明确指出“生物系统本身属于高度复杂的自组织系统，其特征之一是多尺度结构及其内部的非线性和非平衡作用。”“目前使用的基于单一尺度的平均方法，难于反映过程的内在机理，因此预测性差，不易解决定量放大与调控问题。”并且认为张嗣良教授的多尺度微生物过程优化理论与技术在分析和有效控制复杂的生物系统方面是一项创举。 1.2.2 现有工作基础 我公司有40多年的盐酸林可霉素发酵的生产历史,有先进的厂房设备,有完善的水、电、气等公用系统，有一支多年从事发酵生产研究的技术队伍，有一整套用于生化工程研究的仪器设备，除了常规的实验仪器设备如HPLC、摇床、离心机等外，还具有完成本项目研究所需要的设备与配套仪器，其中主要有FUS-50L新概念发酵罐，该设备用于发酵过程分析与控制，该反应器实现了在线的多参数采集与分析，如温度、搅拌转速、pH、溶解氧浓度（DO）等的测量与分析，同时还配置了称重系统和全自动补料系统，如高如基质、前体、油、酸碱物的自动流加与控制。除上述优点外，该反应器配套的软件包Bioradar及Biostar 1.5在国内外相同发酵控制中处于领先水平，同时为远程通讯在异地