主动脉疾病的遗传倾向及基因变异.pptVIP

主动脉疾病的遗传倾向及基因变异 北京大学人民医院心脏外科 陈 彧 女性，42岁，胸痛2天 CT显像 诊断：Stanford A型主动脉夹层 主动脉根部扩张 主动脉瓣返流 手术治疗： Bentall + 主动脉弓替换 + 降主动脉支架型人工血管植入 术后半年，腹痛3天 诊断：胸降主动脉、腹主动脉夹层形成 手术治疗：胸降主动脉、腹主动脉人工血管替换术 病因？ MARFAN Syndrome？？ 姜世杰及其妹姜世芳为明确阳性病例，其父亲姜德印为可疑阳性，外甥（先天性肝胆管扩张）亦需明确，其父妹姜贵英可疑AR；其母系家族似乎无相关表现。 与主动脉疾病相关的几类遗传疾病 Marfan综合征 Loeys-Dannlos综合征 血管型皮肤弹性过度综合征（VEDS） Turner综合征 家族性主动脉夹层和动脉瘤（FTADD） Marfan综合征 Marfan有关是一类与FBN1、MFS2基因突变有关的遗传综合征，常染色体显性遗传，发病率约1/5000 临床诊断基于多种器官的受累，家族史及FBN1的基因突变检测。 主要累及心血管、视觉及骨骼系统。 心血管系统表现为胸主动脉瘤或夹层、二尖瓣脱垂、主动脉瓣反流； 骨骼系统表现为长骨的过度生长、蜘蛛脚样指（趾）、脊柱后侧凸、长头及胸部畸形等； 系统表现为晶状体异位，这也是区别Loeys-Dietz综合征的重要一点。 其他的表现还有硬脊膜扩张、关节松弛及再发性切口疝等。 微纤维蛋白1（FBN1） FBNl是一段长度大于230 kb的DNA序列，定位于人15号染色体，包含65 个外显子，编码结构蛋白微纤维蛋1 FBN1是细胞外基质微纤维的必要组成部分，和其他细胞外基质蛋白一起形成微纤维网络，在构成组织结构基础及提供弹性拉力方面发挥作用。 FBNl基因的错义突变、移码突变、早期终止密码子出现都会使微纤维蛋白分子断裂、装配受阻、易于被蛋白水解酶水解，导致微纤维缺失，从而引起主动脉疾病。 TGFBR2 Marfan2型：没有显著的眼部病变 TGFBR2基因,基因突变区域位于3p24.2-p25, 单个核苷酸替: c.1524G-A(P.Q508Q) c.923T-C(p.L308P) c.1346C-T(P.s449F） c.1609C-T(P.R537C) 这些错义突变影响到了TGFBR2中丝氨酸／苏氨酸激酶结构域的一些保守氨基酸，使得TGFBR2功能缺失，降低了TGFβ信号强度 。 Marfan 综合征的临床策略 对于Marfan综合征患者，行超声确定升主动脉及主动脉根部大小，六个月后复查，确定主动脉直径扩张速度 主动脉直径大小较为稳定时，一年一次影像学检查 主动脉直径大于4.5cm时，或增扩较快，影像学检查更为频繁 Guidelines for diagnosis and management of patients with thoracic aorta disease. JAMA 2010, Vol 55 控制病情 低风险患者：ACEI 高风险患者：β受体阻滞剂 手术指证 1.主动脉根部或主动脉直径5cm 2.有主动脉夹层家族史及严重的主动脉瓣反流，主动脉直径扩张速度0.5cm/Y，主动脉外膜直径5cm，也可考虑手术。 Marfan 综合征的临床策略 Guidelines for diagnosis and management of patients with thoracic aorta disease. JAMA 2010, Vol 55 Loeys-Danlos 综合征（LDs） 常染色体显性遗传，由转化生长因子受体TGFRB1/2基因突变导致 表现：主动脉根部扩张，漏斗胸，脊柱侧凸（骨骼系统），腭裂，颅缝早闭，器官过距（面部），皮肤透明，易于挫伤（皮肤） 患者常伴先天性心脏病、二叶主动脉瓣、房间隔缺损及动脉导管未闭，而二尖瓣脱垂较少，可引起冠状动脉微血管发育不良，导致心肌缺血 转化生长因子TGFRB1/2 TGFBR2基因突变： c.1006T→A(P.Y336N) c.1063G→C(P.A355P) c.1069G→T(P.G357W) c.1582C→T(P.R528C) c.583G→A(P.R528H) 5种位于丝氨酸／苏氨酸激酶结构域的错义突变； TGFBR1基因突变： c．953T→G(P.M318R） c．1199A→G(P.D400G) c．1460G→C(P.R487P) 3种同样位于丝氨酸／苏氨酸