必威体育精装版合理的麻醉药物设计.ppt

哈佛大学 麻省总医院 麻醉科教授 Douglas E. Raines, M.D. 代谢半衰期 (大鼠血浆) 相差 100-倍，从 2 秒 to 10 分钟. 大鼠麻醉效能 在 ~ 10-倍间波动. 二代软性依托咪酯类似物 环丙基 MOC-美托咪酯 (CPMM) 与 MOC-依托咪酯比 作用时间 是其4倍 麻醉效力是其 8倍 EEG 恢复时间CPMM vs. 丙泊酚 肾上腺皮质抑制作用：CPMM vs. 依托咪酯 [皮质酮] ng/mL Baseline ACTH Stimulated [皮质酮] ng/mL Time After Infusion (min) Control CPMM Etomidate Etomidate Control CPMM 输注时 输注后 结论 将软性类似物的方法用于依托咪酯 加速麻醉恢复 加速肾上腺皮质水平的恢复 MOC-依托咪酯效能低，降解快 代谢物累积 麻醉苏醒延迟 CPMM : 在不同的种属进行测试 效力强，时间长，与 MOC-依托咪酯比 所需的剂量小 (~50倍) ，与 MOC-依托咪酯比 代谢物累积大大减少，与 MOC-依托咪酯比 麻醉恢复迅速(~ 5 min) 肾上腺作用迅速恢复 (30 min) 临床实验于 2014初开始 合作者 Stu Forman Ervin Pejo Keith Miller Joe Cotten Shaukat Husain 资助 美国国立卫生研究院 R01GM087316 R21DA029253 P01GM58448 Jeanine Wiener-Kronish and Jianren Mao 所有人 Thank You ! Thank You 依托咪酯 vs. DMMM vs. CPMM调节输注速度使麻醉深度维持在 80% BSR MOC-etomidate 另外一种策略 药代动力学的策略 P药效动力学策略 依托咪酯类似物 与GABAA 受体结合 不与 11b- 羟化酶结合 需要知道为什么依托咪酯与11b- 羟化酶结合如此紧密 Etomidate Heme iron (located at the active site of 11b-hydroxylase and other CYP450 enzymes; the rest of the enzyme is not shown for clarity) Carboetomidate: 一种吡咯依托咪酯类似物 Etomidate Carboetomidate 合理的麻醉药物设计:可被快速代谢的依托咪酯类似物 声明 我将陈述的这项技术，已由麻省总医院提交专利申请. 我的同事和我，我们的实验室（the DACCPM,)以及麻省总医院可以接受药物开发，审批和销售的补偿. 我是此项研究的创办者, 顾问,并持有将该项技术用于商业开发的启动公司的股票 。 概述 依托咪酯 “软性” 依托咪酯类似物 原型: MOC-依托咪酯 二代 MOC-依托咪酯类似物有优化的性能 依托咪酯 异吡唑类由杨森制药公司首先研发 首先作为抗真菌药 异吡唑 药类抗真菌与细胞色素酶 P450 结合 抑制麦角甾类固醇的合成 , 后者是真菌 细胞膜的重要组成部分 大鼠实验中发现有麻醉作用 治疗指数高(致死剂量/镇静剂量) 巴比妥类药物, 丙泊酚, 异氟醚 3 - 5 依托咪酯: 26 依托咪酯如何产生麻醉效应 GABAA受体 大脑主要的抑制性受体 依托咪酯有激动剂样作用 氯离子进入神经细胞 神经元超极化 抑制神经元兴奋性 Cl- GABAA 受体 依托咪酯 超极化 神经元兴奋性降低 依托咪酯引入临床 于 1972年用于临床 用法 手术室内麻醉的诱导和维持 ICU中的镇静 “这种方法可推荐作为替代方法用于机械通气患者的常规镇静”. Ledingham 和 Watt Letter Ledingham 和 Watt Letter 西方医院 (苏格兰，格拉斯哥)多发伤患者的ICU死亡率 22-29% 1969-1980 44% 1981-1982 (p0.05) 创伤严重度评分无区别 1979-80 与1981-82的对比分析 死亡率从 25%增加到 44% 镇静方法的变化 吗啡±?苯二氮?类药物 (1979-80) 吗啡 + 依托咪酯(1981-82) 对1979-1982 年间因多发伤进行机械通气并生存期 5的患者(n=146)进行分析 依托咪酯用于镇静后死亡率大幅度上升 Ledingham 和Watt Letter P0.0005 依托咪酯抑制 11b-羟化酶 胆固醇 孕烯醇酮 17-a-羟基孕烯醇酮 17-a-hydroxyprogest