必威体育精装版外源化学物在体内的生物转运.ppt

* 3 遗传毒性研究 当体内遗传毒性研究出现阴性结果时，毒代动力学可以较好地描述所用种属的全身中毒情况或对特定组织的毒性效应。 4 致癌研究 (1)预试验确定剂量范围: 为获得有助于主体研究设计的毒代动力学资料，应特别对早期毒性研究末包括的种属和品系，以及首次使用的给药途径和方法进行整体观察。毒代动力学数据有助于临床给药资料缺乏时选择剂量水平，并有助于理解非线性动力学所导致研究过程的复杂性。 * 理想设计应保证致癌研究所选剂量产生全身中毒反应，而且这些反应大于人用最大剂量反应的若干倍。但这种理想的剂量选择将不可避免地受到种属特异性的干扰。因此应在致癌研究不同阶段对所用剂量的原形药物及其代谢物出现全身中毒量进行评价，以便通过动物模型中毒量和人体给药量的比较，来研究该毒理学过程的发展。 在受试动物和人体均可达到的给药量基础上确定最高剂量，在该剂量获得的致癌性试验结果，可作为试验的终点。 * (2)主体研究: 处理方案和种属的选择，应尽可能根据已在大鼠和小鼠进行的药代动力学和毒代动力学资料。 通过监测确保在主体研究中，中毒量与独立的或特定剂量范围研究中得到的动力学过程一致。这种监测仅适用于少数研究，但6个月后没有必要再继续进行。 * 5 生殖毒性研究 生殖毒性研究时，中毒剂量的极限通常由母体毒性所决定。毒代动力学数据并非对所有药物生殖毒性试验都是需要的，但在某些情况下，毒代动力学监测是有价值的，尤其是对母体毒性低的药物。 在缺乏药理或毒理资料而难以断定全身中毒量是否足够时，毒代动力学原理有助于确定在生殖过程不同阶段给药以达到的中毒量。 雌性动物的下述试验组可用于收集毒代动力学数据。 影响胆汁排泄的因素 化合物 化学结构、极性、分子量 生物因素 种属、性别、年龄、胆汁流量 胆汁排泄的机理 药物向胆汁转运机制可分为 被动转运 主动分泌 被动扩散 肝细胞膜和肝内的窦状隙的内壁上都有许多微孔,化合物透过这种微孔的速度受分子量大小影响。 血液中的化合物向胆汁被动扩散转运有两种途径: 1、通过细胞膜膜孔进行扩散; 2、通过膜的脂质部分扩散。 主动转运 当胆汁中的化合物浓度显著高于血浆中的浓度时,则化合物由血液向胆汁的转运存在着主动转运的分泌机制。 转运系统 有机酸（对氨基马尿酸、青霉素、丙磺舒、酚红） 有机碱（普鲁卡因胺、红霉素） 中性化合物（强心苷、甾体激素） 胆酸和胆汁酸盐 重金属（铅、镁、汞、铜、锌） 肠肝循环 肠肝循环(enterohepatic cycle)是指在胆汁中排泄的化合物或其代谢物在小肠中移动期间重新被吸收返回肝门静脉，并经肝脏重新进入血液循环，然后再分泌，直至最终从尿中排出的现象。 己烯雌酚、氨苄青霉素、卡马西平、氯霉素、螺内酯等化合物口服后都存在肠肝循环。 己烯雌酚 己烯雌酚在胆汁中以葡萄糖醛酸苷出现,其循环途径如图，若用糖-1,4·内酯抑制肠内的β-葡萄糖醛酸苷转移酶,则肠肝循环被抑制。 肠肝循环的影响 血浆浓度有时会出现双峰现象。 存在肠肝循环的物质在体内能停留较长时间。 第三节 其他排泄途径 乳汁排泄 唾液排泄 肺排泄 汗腺排泄 乳汁排泄 化合物大多能从乳汁排出,并能测出化合物浓度。如红霉素、卡马西平、地西泮、巴比妥酸盐等从乳汁排出较大。 对婴儿影响（肝肾功能发育不完全）出现累积 禁用或慎用：异烟肼、氯霉素、氢氯噻嗪、甲硝唑、四环素、萘啶酸等。 服药时间：服用比较安全药物，应在婴儿哺乳后或哺乳前3-4小时。 影响因素 （1）化合物的浓度梯度：乳汁中化合物浓度与母体的血浆浓度有关，未与蛋白结合的游离型越高，药物从血浆到乳汁转运的越快。 (2)化合物的脂溶性。乳汁中脂肪含量比血浆高,脂溶性大的化合物容易穿过生物膜到乳汁中 (3)血浆与乳汁的pH：乳汁的正常pH范围是6.4~7.6,比血浆低。通常弱酸性化合物在乳汁中的浓度比其血浆浓度低 (4)药物分子大小:分子越小,越容易转运。 唾液排泄 唾液由腮腺、舌下腺、颌下腺、口腔粘膜分泌液组成，每日分泌量为1-1.5L,平均pH约为6.5,比血浆pH值低。 化合物可由血液向唾液转运,多数以被动扩散通过生物膜。 唾液中脂溶性非离子型化合物的浓度和血浆中游离型药物浓度大致相同。 用化合物唾液浓度代替血浆浓度，研究化合物动力学：苯妥英钠、奎尼丁、茶碱、地西泮、苯巴比妥等 肺排泄 吸入麻醉剂（如乙醚）、二甲亚砜、代谢废气主要从肺泡吸收并从肺呼气排出。 特点：分子量较小，沸点较低 其排泄量视肺活量、吸入量及吸收