必威体育精装版多发性硬化的治疗.ppt

多发性硬化和视神经脊髓炎的治疗 李海峰 drlhf@163.com 青岛大学医学院附属医院 神经内科 266003 多发性硬化的治疗 治疗的目的 减少复发和减轻复发时的损害 延缓功能障碍的进展 改善症状 促进功能代偿，保持残存功能 急性发作的自然史和病理生理 发作模式（80％的患者首发为RRMS） 从RRMS到SPMS目前被认为是不同阶段，而非独立的模式。 其中的病理生理包括 炎症因子的生理作用和水肿反应 脱髓鞘和少突胶质细胞为基础的髓鞘再生 轴索功能障碍和轴索变性 胶质细胞变性和功能障碍 组织代偿（如离子通道重新分布） CNS代偿 临床复发前2～6周即可见MRI增强病灶。 复发时通常可见T2病灶、T1急性黑洞以及增强病灶的混合。 强化通常持续2～4周，个别到3个月。 T2病灶4周达到最大，6～8周内因水肿消退和髓鞘再生而病灶缩小。大多数T2新病灶残留小的T2病灶。 部分黑洞是急性病灶，可增强，半数在数月消失。水肿逐渐消失使T1黑洞减小，称作亚急性黑洞。慢性“黑洞”是T2可见同时不可增强的T1低信号病灶，持续6个月以上且信号强度低于或等于灰质。 RRMS早期：即使同一次复发，不同病灶的恢复不同，大多数恢复完全，但一些造成发作后较长时间的功能障碍，还有一些恢复不完全，因有CNS代偿，慢性功能障碍很少表现 RRMS后期：恢复不完全者增多，轴索变性和胶质细胞异常逐渐增加，功能障碍开始累积 SPMS阶段：早期还有少量复发（包括MRI新病灶），轴索对髓鞘的营养作用丧失，胶质细胞障碍使髓鞘和轴索更加容易受损，少突胶质细胞前体细胞丧失，CNS功能代偿耗尽，功能障碍持续进展。 急性发作对功能障碍进展的影响 RRMS早期 严重的复发会造成后遗症，恢复不完全者更早介入进展性阶段。 复发次数越多进入进展性阶段越早。 RRMS后期和SPMS阶段 复发次数对进入进展性阶段的早晚影响已不明显。 因此希望在RRMS早期尽可能减少复发和促进每次复发时的恢复。 急性复发后的功能障碍并非完全恢复 在临床试验的对照组，每3个月一次观察EDSS改变，分成发作前、发作期和发作后（发作至少30天后评价） 发作后平均133天时，仍然有36.5％的患者比复发前的EDSS高，EDSS改变的构成也提示功能障碍稳定存在 说明一些患者的功能障碍是阶梯样发生的。 临床研究发现早期的干预对EDSS进展的意义重要 PRISMS试验 GA的10年研究 均发现原来用安慰剂的患者在转化使用活性药物后其EDSS一直不如开展就用活性药物者 机不可失！ 治疗的内容 急性复发期的治疗 缓解期的治疗 对症治疗 康复治疗 急性复发的治疗 激素为一线治疗 血浆置换为升级治疗 急性复发的判定 出现新症状/体征或原有症状/体征重现，临床试验多数要求至少EDSS增加1分以上或FS受累增加 症状持续24小时以上，但临床试验多数要求在48小时 排除感染、发热、应激、劳累以及药物（抗痉挛药物、三环类、镇静剂等） 注意：5～7天后还不恢复的症状加重很可能是真性复发 一些部位的症状需要排除其他疾病 休息 经验表明休息充分的情况下病情容易稳定 2001年发现运动造成EAE动物的脱髓鞘和轴索损害加重，支持急性期休息。 激素治疗的机制 中小剂量（1mg/kg体重/天，以强的松计）激素主要通过核受体引发一系列细胞内信号传导机制 减少自身免疫性T细胞迁移和针对自身抗原的增殖反应 下调内皮细胞和单核细胞上的粘附分子表达 抑制促炎症性细胞因子和促进抗炎症性细胞因子表达 抑制基质金属蛋白酶释放 减少免疫球蛋白分泌和巨噬细胞上Fc受体的表达，以及抑制巨噬细胞和小胶质细胞上II类MHC表达。 使炎症反应减轻，血脑屏障恢复，减轻病灶周围的水肿反应。激素治疗后病灶处脱髓鞘反应也减轻。 中小剂量激素尚未完全使激素受体饱和（饱和所有受体大于需要200～250mg/天的剂量）。 冲击剂量（IVMP 500～1000mg/天）可直接作用于细胞膜上的信号传导机制 通过相应蛋白表达激活的T细胞凋亡，这是自身免疫反应趋于消退的重要因素。 还有细胞膜稳定作用，可稳定溶酶体膜，减少蛋白酶释放。 也有学者认为需要较大剂量激素才能引起凋亡反应也与激素的血脑屏障通透性并不很好有关，大剂量时中枢神经的激素浓度可以较好。 大剂量激素抑制凋亡的作用产生的实际免疫效应比小剂量时调节免疫作用持续时间长（3个月）。 激素治疗后的效果 病灶周围水肿在数天内消失，增强反应也会在1～2周内消失，2～4周时病灶开始减小，信号减弱。1个月后T2病灶开始减少。激素剂量越大，减少增强病灶的作用就越强。 但数天大剂量激素后即使继续服用强的松，增强病灶在30天后也会逐渐增多，60天左右恢复到治疗前的出现率。 病灶信号能否完全消失取决于急性复发时病灶中有无坏死，尽早采用激素治疗有可能减少坏死。