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干扰素的系统生物学反应 09生物技术 葛浦浦 张俊 2011-7-27 摘要： 干扰素是一种多效的细胞因子家族，在保护宿主生物远离疾病和保持内环境稳定方面行使基本功能，过度或不适当的活动可以引起中毒甚至死亡。因此，宿主生物体产生具体和高度调控的机制，控制时间和组织特异性产生干扰素，途径的选择和基因被激活的效应。现在有许多的微阵列数据集可全面分析参与干扰素反应的基因。本文介绍了INTERFEROME数据库，它吸收了现有的表达谱数据和内容，定义了干扰素基因、发现途径、监管网络和组织特异性的干扰素反应。 介绍： 在干扰素过去50年的历史中，已经了解了很多个人干扰素调节基因（IRGs）的作用和其编码的蛋白质发挥效应的干扰素活动。例如：2`-5`寡腺苷酸合成酶（2`-5`OAS）、核糖核酸酶（RNase L）、Mx蛋白（一种由Ⅰ型干扰素诱生的流感病毒复制的抑制蛋白）的抗病毒反应。在过去的十年里，基因芯片技术使全面的了解了数百个基因被激活和抑制在用干扰素治疗的细胞中。这些分析从分子水平为我们提供了一个更全面的的理解在干扰素对细胞的作用方面。我们现在可以补充有效的还原方法在一个时间描述一个IRG，以更加综合的观点解释数十个或数百个基因是如何被调控的以及这些基因在功能网络里的相互作用。澄清的性质和时间的信号转导通路的驱动力的基因组有可能提供一个深入了解的分子过程，以不同的生物反应可诱发干扰素。此外，这些途径构成的目标，例如：病毒逃避抗病机制，其他疾病如癌症可能逃避干扰素调节免疫反应，重要的是，新的治疗方法。 该INTERFEROME数据库是一个初步汇编的提供芯片的数据，在不同情况比任何一个单一的数据，为理解干扰素反应提供一个更全面的视野，加上一些分析工具和链接，将有助于分析模式发现和假设产生。它包含了从43个数据集的IRGs，纳入标准的任何实验在干扰素（Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ型）添加到培养的细胞和基本变化（增加或减少）测量芯片。基因的套多达50个可作为一种表意文字小组，确定启动子控制元件、组织表达、染色体定位、蛋白质结构域和其他功能。有有用的链接到其他网站和程序扩展分析的最佳信息，潜在的用途是（1）确定一个基因的研究（2）确定IRGs列表数据，从一个全面的分析基因变化的条件下，一种疾病、临床试验或病人的人口（3）确定调控基因网络或集群（4）最终预测监管信息，组织表达，染色体定位和功能的线索（5）产生假说解释为什么某些基因亚群只在某些情况下被激活以及它们的病理生理的重要性。 干扰素的系统生物学反应 上述趋势指出了总人数的IRGs也都类似，该比例的干扰素刺激基因（ISGs）和抑制基因。因此，37％的Ⅰ型干扰素ISGs是特异通过Ⅰ型诱导而不是Ⅰ型或Ⅱ型。24％γ－干扰素刺激基因是独特的，没有独特的λ－干扰素ISGs，而这些是一个有限的比例（7％）的Ⅰ型干扰素ISG反应。虽然与那些诱导基因相比，抑制基因稍微少些，因为它可能反映了芯片平台在抑制基因表达总量上的技术限制，特别是在低水平表达的基因组成，与IRGs相关的机制和途径很少进行相关的研究。但也有一些具有良好特征的被IFNs活化或一致的产物。 在全球范围扩大这些趋势应该谨慎，因为我们的结论也有可能是有限的，数据相对缺乏，（特别是γ－干扰素诱导基因）范围有限的细胞组织审查或实验条件如剂量和时间进程。目前，仅有86个基因调节所有3中干扰素，73个诱导基因和13个抑制基因，它们表示非常有限的共同信号通路。 该INTERFEROME使“组织”的基因，产生一个IRGs通常表达的“热点地图”。这些数据是由NovartisGNF门户网站完成的，其中包含79人以及61个鼠的正常组织表达。当整个INTERFEROME数据绘制出来时，层次聚类能够识别新出现的模式。虽然可能有一些偏见，由于有限频谱的细胞组织研究的INTERFEROME数据，但有一些有趣的模式出现，有许多基因在造血细胞中表达丰富，这也符合干扰素影响造血白细胞的功能并激活的鲜明特点。在大脑中，也有一簇有趣的基础表达基因，这可能是有趣的地图途径激活，是否有功能意义可归因于它们。更有趣的是系统性α－干扰素已激活STAT1和IRGs：ISG15、USP18 和GBP13 特别是在神经元，这可能为神经疾病与干扰素治疗提供一个基础的机制。较大的基因组中确定的INTERFEROME也可能有助于相似或不同的脑疾病。 这个INTERFEROME也可能通过产生的输出文件的兼容与在线表意工具提供一个人类或小鼠染色体的基因图集，纵观染色体的IRGs分布表明广泛分布在所有染色体与潜在富集IRGs19和22染色体上以及相对IRGs的13染色体，然而所有IRGs分布格局的染色体位置的解释应根据全面基因表达的所有蛋白质编码基因在染色体上的分布。在这种情况下，所有基因在13号染色体上出现