必威体育精装版抗体依赖性增强作用机制.ppt

病毒感染的抗体依赖性增强作用机制 2013年11月17日  contents 一、 ADE 的作用 二、感染时存在 ADE 作用的病毒 三、 ADE 的作用机制 四、产生ADE作用的病毒进入靶细胞的途径 五、 ADE 机制研究的意义 一、ADE 的作用 病毒感染都是从黏附于细胞表面开始的，黏附是通过 病毒表面蛋白与靶细胞上特异性受体和配体分子的相互作 用来完成的。病毒表面蛋白的特异性抗体常常可以阻抑 这一步骤，将病毒“中和”，使其失去感染细胞的能力。 然而在有些情况下，抗体在病毒感染过程中却发挥相 反的作用。它们协助病毒进入靶细胞，提高感染率，这一 现象就是抗体依赖性增强作用。 Antibody-dependent enhancement，ADE 一、ADE 的作用 ADE作用最早由Hawkes在20世纪60年代报道。 直到70年代中期 ，人们在研究登革热病毒时才明确了ADE作用与致病性之间的关系。 自此以后，在多个科属的40余种病毒的感染中发现有ADE作用的存在。 这些病毒大多数表现为嗜好在巨噬细胞中繁殖和容易引发宿主的持续性感染，用常规疫苗免疫来防治这类具有ADE效应的病毒病时常常难以奏效。 二、感染时存在 ADE 作用的病毒 三、 ADE的作用机制 ADE作用的具体作用靶细胞多为成熟的单核一巨噬细胞系，其他抗原呈递细胞 (APC)，某些正常T细胞 ，B细胞或EB病毒／巨细胞病毒(CMV)转染的T、B细胞系以及其他一些幼稚细胞系等。这些细胞共同的特点是大多有一些相关受体。而这些受体又是某些病毒感染和扩增的捷径 ——借助各类特异的受体一配体反应，提高病毒与靶细胞结合的概率，而表现出ADE效应。 据推测，这些ADE相关病毒上可能存在不同的抗原表位，有些表位诱导中和性抗体，有些表位刺激增强性抗体。 三、 ADE的作用机制 不同病毒感染中的ADE作用与靶细胞种类、靶细胞的分化成熟及活化程度有关。另外在实验中还观察到，病毒感染中ADE作用发生与否，还和病毒感染与被动免疫的间隔时间有关。若在病毒感染动物的同时注射特异性抗体则大多能起到很好的保护作用，而在病毒感染后再注射抗体，则即使是中和抗体也有可能增强病毒毒力。 三、 ADE的作用机制 研究者推断在人类免疫缺陷病毒体外感染的ADE作用中至少存在5中机制：病毒-抗体复合物与FcR受体作用增强了对细胞的粘附；病毒-抗体-补体复合物通过与靶细胞上的CR2受体作用增强了粘附；病毒粒子上补体成分的沉积有助于病毒囊膜与细胞膜的融合；通过FcR或CR，使补体活化产物和细胞内的信号转导对靶细胞产生刺激效应（如增强胞吞作用)；当抗体或可溶性CD4在中和浓度以下时，可以结合到gp120寡聚体的一个亚基，引起其他亚基的构型改变，使gp120活化，促进病毒囊膜与细胞膜的融合。 四、产生ADE的病毒进入靶细胞的途径 试验二 四、产生ADE的病毒进入靶细胞的途径 试验二 Fc受体(FcR)介导的ADE作用最早由Halstead等提出，现在认为这是最常见的ADE作用机制。在这一作用机制中，通过抗体Fc片断与细胞表面FcR的相互作用使病毒一抗体复合物与具有FcR的细胞结合(免疫系统的细胞。包括巨噬细胞、单核细胞、B细胞、嗜中性白细胞和粒细胞)，使病毒黏附于细胞表面，从而使细胞对病毒的摄入和内在化增强。随后可能由于病毒不能被立即灭活，导致病毒在细胞内的复制并随之扩散。许多病毒，如登革病毒、HIV猴免疫缺陷病毒、阿留申水貂病病毒、呼吸道合胞病毒、西尼罗病毒、甲型流感病毒、汉坦病毒、麻疹病毒、腺伴随病毒、黄热病毒如日本脑炎病毒、蜱传脑炎病毒和Wesselsbron病毒等感染的ADE皆依赖于FcR途径。 Fc受体（FcR）介导的ADE 四、产生ADE的病毒进入靶细胞的途径 试验二 研究表明Fcl／RI、FclRI、CDl5、B2一mG、CD33的双特异性单克隆抗体(McAb)能介导登革热病毒(DENV)到达细胞表面，促进病毒与其受体相互作用，从而增强感染。通过阻断靶细胞上FcR，或用葡萄球菌A蛋白封闭免疫球蛋白的Fc段，或采用相应的免瘴球蛋白F(ab)片段等，均可阻断ADE现象。证明通过FcR进入相应细胞是病毒感染引起ADE现象的一条重要途径。进来有证据显示ADE介导的Fc受体的连接作用可能通过促进早期的白细胞介素一10(IL一10)的分泌。导致细胞通信抑制因子(socs)蛋白和TH2的表达，抑制宿主细胞抗病毒基因表达。 Fc受体（FcR）介导的ADE 四、产生ADE的病毒进入靶细胞的途径 试验二 由补体受体CR介导的ADE作用由Cardosa等最早提出，该途径通过免疫球蛋白(热