必威体育精装版抗癌药物的研究和发展简介.ppt

* 肿瘤的分子靶向治疗－甲磺酸伊马替尼 肿瘤的分子靶向治疗－甲磺酸伊马替尼 适应证： 1.慢性髓细胞白血病CML，缓解率55－75％ 2.胃肠基质瘤，有效率80－90％ 不良反应： 脸肿、头晕、疲劳，缺乏食欲，呕吐等 肿瘤的分子靶向治疗－小分子化合物 埃罗替尼（erlotinib,OSI－771） 肿瘤的分子靶向治疗－埃罗替尼 作用与用途： 抑制上皮细胞生长因子受体（HER1／EGFR）的活性，用于非小细胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）的治疗。 肿瘤的分子靶向治疗－小分子化合物 Tykerb（Lapatinib） 肿瘤的分子靶向治疗－ Tykerb 机制：可逆性的EGFR/ErbB2酪氨酸激酶抑制剂， 用于HER2过度表达的乳腺癌 优点：①口服给药；②制造成本较低。 肿瘤的分子靶向治疗的特点 1、 治疗更趋于个体化 2、 治疗变得简便可行 3、一般没有剂量依赖性 4、改善肿瘤病人的生活质量 5、不受传统化疗药多药耐药性影响 基因药物 P53基因 自杀基因HSV-TK 单纯疱疹病毒胸苷激酶(HSV-tk) P53基因是一个重要的抑癌基因，转录编码P53蛋白，P53通过调节P21蛋白的水平而产生调节细胞生长的作用，在DNA损伤时可诱导P53的表达，促进DNA的修复。 人类肿瘤中超过半数存在P53的缺陷。 将正常P53基因转入肿瘤细胞中，表达有正常功能的P53蛋白，能抑制肿瘤的生长，诱导凋亡;同时可显著增加化疗、放疗的敏感性。 自杀基因： HSV-TK可把无细胞毒的丙氧鸟苷（GCV）、无环鸟苷（ACV）代谢为有毒的丙氧鸟苷磷酸（GCV-TP）和无环鸟苷三磷酸（ACV-TP）而发挥抗肿瘤作用。 此外，被转染细胞周围的肿瘤细胞也会随转染细胞一起死亡，称为“旁观者效应”，对其原因目前尚未明了，但“旁观者效应”大大提高了“自杀基因”抗肿瘤的效果。 溶 癌 病 毒 1、腺病毒 2、呼肠孤病毒 3、疱疹病毒 腺 病 毒 人腺病毒有超过40种血清型：最常应用的是 2型和5型； E1A基因产物是最重要的转录调控物，缺乏 E1A病毒将不能复制； E1B基因产物可与P53蛋白质结合，从而抑制 P53的正常功能。 CAR Integrin 腺病毒的感染过程 柯萨奇/腺病毒受体(CAR）和整合素的表达水平决定了腺病毒对肿瘤细胞的感染效率。 腺病毒在抗癌中的应用 一、基因治疗:作为转基因的载体 二、溶癌细胞作用 腺 病 毒 载 体 被敲除E1及E3基因，不具有自主复制能力; 目的基因可通过MLP或CMV启动子进行表达; 该载体不整合入宿主细胞基因中，故非常安全，且易于操作; Ad-P53、Ad-HSV/TK已进入临床试验; 目前正探索应用具有复制能力的缺陷型腺病毒做为基因载体。 腺病毒的溶细胞作用 生成子代病毒 病毒复制 抑制宿主细胞DNA及蛋白质合成 细胞死亡 ONYX-015的基因缺失图 ——— C — - - - - - - - - - - —— 2022 2496 3323 T E1B-55KDa蛋白缺失 基因组核苷酸2022处有C→T的点突变，2496～3323之间缺失827bp Onyx-015抗癌模式图 ONYX-015:（E1B-55KD缺失） CN706: （整合了外源基因X，可调节 PSA表达） dL038: （E1B-55KD，19KD均缺失） FGR: （E1B-55KD缺失，加入CD/HSV-1TK基因） 现在正研究应用E1A基因部分缺失的腺病毒抗肿瘤 现有的抗癌腺病毒制品 呼 肠 孤 病 毒 双链RNA病毒 可引起上呼吸道、消化道感染，但 症状较轻 呼肠孤病毒是无包膜，双链RNA病毒，对人几乎没有致病作用，它最吸引人们关注的一点是它具有天然的，选择性抗肿瘤作用 抗肿瘤的思路 Ras PKR 病毒蛋白合成 提示：Ras基因异常激活的细胞对 reovirus易感 活化Ras的能抑制PKR在受到病毒mRNA刺激时所产生的自磷酸化反应，使病毒mRNA的翻译得以顺利进行，病毒完成其复制与增殖 病毒的早期转录出的病毒RNA被双链RNA激活