必威体育精装版抗菌药的PKPD理论.ppt

抗菌药的PK/PD理论及其临床应用 南京医科大学第一附属医院 抗菌药药效动力学研究室 童明庆 抗菌药PK/PD理论的产生背景 近十多年来，人们在临床实践中发现许多口服抗菌药物按照NCCLS药敏试验的分界点来判断药敏试验结果，常常与药代动力学、微生物学以及临床结果不符。 这一发现引起了实验和临床抗感染专家的重视，他们努力探索，希望在药代动力学(PK)和药效动力学(PD)模型的基础上，将临床转归，致病菌是否清除以及药敏试验结果结合起来，以建立一个全新的方法来指导临床用药。 在专家学者们的努力下，这一研究工作取得了许多卓著的成就和发现，一个全新的抗菌药PK／PD理论呈现在我们的面前。 抗菌药临床药理学的研究范畴 药代动力学(Pharmacokinetics,PK) 研究抗菌药的吸收、分布和清除，这三个方面结合在一起决定着药物在血清、体液和组织中浓度的时间过程，这一过程与药物的剂量有一定的关系。 药效动力学(Pharmacodynamics,PD) 研究药物的作用机制以及药物浓度与药物效果、药物毒性的关系。 对于抗菌药物而言，研究抗菌药抗菌活性变化的时间过程，这是抗菌药学的核心问题，与临床疗效有着直接关系，它决定了达到成功治疗的给药剂量和给药方法，为此必须将药代动力学和药效动力学两者结合起来。 药代动力学参数  生物利用度(F) 峰浓度(Cmax，Cpeak) 达峰时间(Tmax 或Tpeak) 表观分布容积(Vd) 半衰期(T1／2) 清除率(CL) 消除速率常数(Ke) 血药浓度——时间曲线下面积(AUC) 抗菌药药效动力学参数 最小抑菌浓度(minimum inhibitory concentration , MIC) 是抗菌药物对病原菌抗菌活性的主要定量参数，是指引起细菌肉眼观察下未见生长的药物最低浓度。 最小杀菌浓度(minimum bactericidal concentration ,MBC) 是能使活细菌数量减少到起始数量的0.1%的药物最低浓度，该指标亦常作为描述药物抗菌活性的主要定量指标。 抗菌药药效动力学参数—— MIC and MBC参数的不足 MIC和MBC反映的是抗菌药的(体外)抗菌活性或抗菌潜能，但不能反映抗菌活性在体内的时间过程。 例如MBC不能提供抗菌药的杀菌速度，不能预言增加药物浓度是否可以提高杀菌速度 MIC也不能反映细菌在接触抗菌药物后，被抑制的状态能持续多少时间。 抗菌药药效动力学参数 抗生素后效应(postantibiotic effect ，PAE) 是指细菌暴露于抗菌药后，在洗去抗菌药的情况下，数量增加十倍(1log10单位)所需的时间(与对照组的差)。PAE的大小反映抗生素作用后细菌再生长延迟相的长短，亦反映抗菌药作用于细菌后的持续抑制作用，故而又称持续效应(Persistent effects) 对于G＋球菌，所有抗生素都有PAE； 对于G-菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药都有延长的PAE 短PAE或无PAE见于β-内酰胺类对G-菌，例外的是碳青霉烯类，它们对绿脓假单胞菌的PAE延长。 抗菌药药效动力学参数抗生素后效应(PAE）-续 PAE在体内是变化的，动物感染模型的研究发现： 体外PAE不能预见体内的PAE，多数情况下，体内的PAE长于体外PAE，在白细胞存在时，氨基甙类和喹诺酮类的PAE将更长； 体外链球菌对β-内酰胺类的PAE延长，而体内未见延长； 体外在长给药间隔或重复给药后氨基甙类的PAE降低或消失，但体内实验未发现此结果。 抗菌药药效动力学参数 亚抑菌浓度下的抗生素后效应(PA SME) 是指细菌暴露于高浓度(10×MIC)抗菌药后，在低于MIC的药物浓度下，数量增加十倍(1log10单位)所需的时间(与对照组的差)。PA SME的意义与PAE相似，不同的是将细菌暴露于高浓度抗菌药物后，继续置于低药物浓度(MIC)下，观察其再生长的延迟相。 PA SME较之PAE更符合体内情况 亚抑浓度下可导致细菌慢生长并有形态改变 Sub-MIC的后效应在体内长于体外。 抗菌药药效动力学参数 抗菌药物在亚抑菌浓度时的效应(SME) 与PA SME不同，测定SME时不须先将细菌暴露于高浓度的抗菌药物下，而是直接暴露于低于MIC的浓度下，观察细菌的生长情况，SME常作为PA SME的对照，以比较两者结果的差异，从而观察暴露于高浓度药物后，细菌生长所受的影响。 PAE、PA SME和SME三者的关系 抗菌药药效动力学参数 是指在5.5小时内使细菌数减少90%的抗菌药最小 浓度，即使细菌数减少1log10单