血栓形成与抗栓治疗精要.ppt

DIC 高凝期—肝素 消耗性低凝期—肝素联合凝血因子 激发性纤溶亢进期—治疗出血 Thank you Slide 5 血小板在血栓形成中的作用非常复杂，包括多种因子的相互作用。简而言之，该过程包括血小板粘附、活化、补充、聚集，这是血栓形成初始的起始阶段。 血管壁内层的单层内皮细胞分泌血小板抑制剂，例如前列环素和一氧化氮，这些因子的作用下，血管可以抵抗血栓的形成。 内皮损伤，例如动脉粥样硬化斑块破裂或出现或裂隙，具有粘附性的蛋白质暴露，包括胶原、层粘联蛋白、纤维连接蛋白和von Willebrand因子(vWF)。血小板通过粘附与这些蛋白质结合，从而使粘附的血小板更加稳定，防止它们在剪切力的作用下脱落在血管内。 血小板通过级联反应而被活化，该级联反应过程包括胶原、凝血酶、血清素和肾上腺素，这些因素与特异性的血小板受体结合，共同作用引发聚集化合物的释放，如腺苷二磷酸(ADP)等。血小板粘附到受损的内皮后，血液循环中的血小板聚集激活剂，如凝血酶、肾上腺素和ADP与特异性受体部位结合，血小板颗粒内部发生反应，导致更多的ADP产生和释放。促进血小板聚集的血栓素A2 (TxA2)代谢产物 和前列环素由花生四烯酸通过环氧化酶和TxA2 合成酶途径生成。ADP和促进聚集的TxA2代谢产物均可刺激血小板增多，在以后的糖蛋白(Gp) IIb/IIIa复合体活化中起重要作用。 这是传统凝血模式 上世纪60年代就已将所有凝血因子分类，并有经典的凝血瀑布。 根据启动点的不同分为内源性、外源性两种途径 外源性途径有组织因子参与， 组织因子是蛋白，不在血浆中。血液一旦与破损内皮接触，均会接触组织因子，组织因子与Ⅶ因子接触即启动凝血，称为外源性凝血 从Ⅻ因子开始的途径称为内源性凝血途径，所有凝血因子都在血浆中 VIII因子和V因子是放大器， 在VIII因子帮助下Ⅸ因子激活Ⅹ因子的速度增加一百万倍；在V因子帮助下，Ⅹ因子激活Ⅱ因子速度可以提高30万倍。 如果凝血因子缺乏，整个凝血通路就会产生障碍，病人就容易出血，最常见的是VIII因子缺乏。 在上世纪中后期发现了先天性Ⅻ因子缺乏患者，按照之前的凝血过程应该会出现严重出血，因为Ⅻ因子是血栓形成的启动因子，但这组Ⅻ因子缺乏患者无一出现出血，全都表现为血栓形成倾向。由此对传统的凝血瀑布产生了质疑。 从这张图可以更清晰的看出Ⅱa因子在血栓形成中的作用。 Ⅱa对血小板、Ⅴ因子、Ⅷ因子及Ⅺ因子的激活作用在这篇文献的实验中得到证实。 这张图解释了分子量为何影响抗Ⅱa活性。 蚯蚓状分子为肝素片段，蓝色多边形为抗凝血酶，红色三角形为Ⅹa因子，黄色多边形为Ⅱa因子，肝素分子与抗凝血酶结合对Ⅹa因子只起催化加速的作用，对于灭活Ⅱa因子起桥梁作用，这里需要13个单糖，还要5个单糖作为识别片段，每个单糖平均分子量为300，所以一定要达到5400分子量以上才具有抗Ⅱa活性。 普通肝素平均分子量15000，所以具有相似的抗Ⅹa与抗Ⅱa活性 低分子肝素则要看其分子片段占5400以上的比例有多少来衡量其抗Ⅱa活性。 戊糖属于人工合成，分子量很低，只有抗Ⅹa活性。 这是肝素抗Xa及 Ⅱa因子机制示意图。 可以看出，肝素需要与AT 及Ⅱa分子均结合上，才能发挥抗Ⅱa作用，因此抗Ⅱa作用是分子长度依赖性的。 而肝素发挥抗Xa作用时，只需与AT 分子结合，因此抗Xa作用不依赖肝素分子长度。 一般，肝素分子量在5400d以上才具有抗Ⅱa活性。 这是普通肝素、低分子肝素、戊糖及水蛭素的抗凝特性 除那曲肝素以外都已出现在去年的ACCP、 AHA 、ESC非ST抬高心梗治疗的指南中。 这四种药都是很好的预防血栓的药物。 但预防接触性血栓的能力完全不同，因此能否用于体外循环及介入治疗，这四类药是完全不同的。 血小板的聚集 血小板与血小板之间的互相粘着称为聚集。 需要纤维蛋白原、Ca2+及血小板膜上GPⅡb/Ⅲa的参与。 未受刺激的静息血小板膜上的GPⅡb/Ⅲa并不能与纤维蛋白原结合。在致聚剂的激活下，GPⅡb/Ⅲa分子上的纤维蛋白原受体暴露，在Ca2+的作用下纤维蛋白原可与之结合，从而连接相邻的血小板，充当聚集的桥梁，使血小板聚集成团。 GPⅡb/Ⅲa也参与粘附反应。不同的是，GPⅡb/Ⅲa需要在活化的状态下才能通过与纤维蛋白原或vWF因子结合而参与粘附反应。 血小板的粘附和聚集 Von Willebrand 因子 Gp IIb / IIIa 复合物 血小板 纤维蛋白原 血小板的聚集 血小板的聚集呈两个时相，在致聚剂ADP诱导下，低浓度ADP引起的血小板聚集只出现第一聚集时相，并很快解聚；中等浓度ADP引起的聚集，在第一时相结束和解聚不久，又出现不可逆的第