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IL—l基因多态性与【|l国AS关联分析及其在AS患者的表达研究 IL．1基因多态性与中国AS的关联分析及其 在AS患者中表达的研究 专 业： 内科学 博士研究生： 郭紫石 导 师： 古洁若教授 中文摘要 强直性脊柱炎(AnkylosingSpondylitis，AS)是一种丰要侵犯人体中轴关节 系统以及外周大关节的慢性进行性炎症性疾病，其特征性病理改变是肌腱和韧带 附着点的慢性炎症，部分患者还伴有不同程度的眼、肺、心血管、肾等其他病变。 AS的病因尚不清楚，以脊柱为丰要部位的炎症和新骨形成是其两大主要病理特 征，尽管一直以来的观点认为是炎症促发了新骨的形成，但并没有足够的证据能 证明二者之间的联系。遗传因素、环境闪素和免疫因素等均可能与AS的发病相 关。 Nucleotide 单核苷酸多态性(Single 段长度多态性和微卫星多态性这两种遗传标记后的第三代遗传分子标记。约2／3 的SNPs位点位于非编码区DNA中，少数位于基因内部。SNPs对于开展致病基因 的定位和人类起源与进化的研究非常重要。据估计，大约有lOJ个SNP分子标记 将被用于基因功能及‘孑疾病相关性的关联研究。 牛物学效应，被认为是细胞因子网络巾的关键因子之一。它不仅在免疫反应中起 重要调节作用，而且与多种疾病的病理变化有关。 AS有明显的家族聚集性，HLA—B27是所有AS遗传易感基因中最重要和研 究的最深入和最透彻的一个。近年来，全基因组扫描、连锁和关联分析结果提示： IL．1基因多态性与中国AS关联分析及其在AS患者的表达研究 他AS的易感基因。目前的大多数lL—l基因簇SNP与AS的相关研究都认为两 者存在联系，但各研究的主要相关多态性位点有差异，同时也有3个阴性结果的 研究。 可见它且具有明显的人种差异，有关中国人群IL．1基因多态性与AS的 相关性尚不明确，而且很少研究IL．1基因多态性与强直性脊柱炎患者临床表现 的相关性。 我们拟进一步研究中国人群IL．1基因簇SNP以明确其与AS主要的遗传相关 性，以及临床症状与遗传因素的相关性，进一步研究明确IL．1基因变异在不同 种族AS致病性的作用和起主要作用的变异位点，为AS的遗传发病机制提供理 论依据。探讨IL．1易感基因型的功能变化和意义，尤其在AS病人是否表达异常 及意义，为阐明AS的发病机制提供新的思路并为AS的治疗提供可能的新的靶 点。 第一部分IL．1基因多态性与中国AS的关联分析 背景和目的全基凶组扫描、连锁和关联分析结果提示：除HLA—B27基因与强 直性脊柱炎(AS)强相关以外，在HLA区内外还存在其他AS的易感基因。目 前的大多数lL．1基因簇基因多态性与AS的相关研究都认为两者存在联系，但各 研究的主要相关多态性位点有差异，同时也有3个阴性结果的研究。 可见它且 具有明显的人种差异，有关中I嗣南方人群IL—l基因多态性与AS的相关性还不明 确。而且很少研究lLl基因多态性与强直性脊柱炎患者临床表现的相关性。我们 拟迸一步研究中国人群IL一1基因簇SNP以明确其与AS主要的遗传相关性，以 及临床症状与遗传因素的相关性。方法AS诊断按照1984年修订的纽约诊断标 准，我们根据文献检索和Meta分析结果对强直性脊柱炎患者和相匹配的健康对 和ILl 析软件比较病例和对照组之问等位基因，基因型，单倍体频率。结果经HWE 检验5个多态性位点基因型频率符合Hardy．weinberg遗传平衡，具有群体代表性。 IL—l基冈多态性与111国AS关联分析及其在AS患者的表达研究 ILl F10．3的等位基因C在强直性脊柱炎患者中相对健康对照明显增高(p=o．001， 照者之间都存在很强的连锁不平衡(D．O．95)。这些基因型配对的单倍体与强直 i-T／B+3953一C／F10．3．C／ 性脊柱炎也发现强的相关性。等位基因组合B．5l 临床表现中RN2VNTR OR=4．41，95％CI=2．1-9．3)。