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中国汉族乳腺癌人群BRCA基因的研究 复旦大学博士论文 中国汉族乳腺癌人群BRCA基因的研究 中文摘要 本课题是全国多中心汉族乳腺癌人群BRCAI和BRCA2基因突变研究的一部分。首 先对219例来自上海，广州和辽宁地区遗传特征明显的乳腺癌患者进行BRCAi／2全基 因序列突变检测，突变检测结果是中国汉族遗传性乳腺癌患者BRCA基因突变谱的重 国汉族家族性乳腺癌患者BRCA基因风险评估的价值，发现3个模型预测BRCA突变的总 体准确性不高，提示有必要建立中国汉族人群特有的BRCA突变的预测模型；因此在 汉族家族性乳腺癌患者BRCA突变风险的模型，经另一组独立样本验证该模型优于 BRCApro模型；本研究除关注BRCA致病性突变与遗传性乳腺癌的关系外，还探讨了 BRC^I基因编码区SNP与上海地区散发乳腺癌发病风险之间的关系，鉴定出与散发性 乳腺癌发病有关的BRCAI编码区SNP位点和单体型。 一、219例中国汉族遗传性乳腺癌患者BRC^I和BRCA2突变的研究 来自3个中心的219个独立家系纳入本研究，每个家系中的先证者进行BRCAl 和BRCA2全外显子以及外显子内含子拼接区的突变检测。共检测到23例致病性突变， 家族性乳腺癌／卵巢癌患者腿CA的突变检出率为42．8％；早发性乳腺癌BRC^检出率 vs 非早发性家族性乳腺癌患者中(7．溉，6／77 的突变位点遍布整条基因，未发现高频的突变热点，因此在高危人群中应进行BRCA 全基因序列的检测。而全基因检测是一个费时耗费的工作，如何鉴别出BRcA基因突 变高危家族和个体是临床基因风险评估的一个重要环节，国外常用Penn，Myriad 源于美国乳腺癌和卵巢癌家系，而Myriad模型借助于北美和欧洲家族性乳腺癌患者 的遗传背景。目前尚不清楚基于不同遗传背景建立的基因突变风险模型是否适用于 中国汉族人群，因此本研究将104例家族性乳腺癌患者BRCA基因检测结果与Penn， 中国汉族乳腺癌人群BRCA基因的研究 复旦大学博士论文 此可见基于不同遗传背景建立的模型对中国汉族家族性乳腺癌BRCA突变风险评估 的价值值得斟酌。 二、建立预测汉族人群家族性乳腺癌BRcA基因突变风险的数学模型 收集200例已完成BRCA基因突变检测的家族性乳腺癌的个人和家系信息，通过 单因素和多因素分析找到与BRCA突变有关的个体和家族遗传因素，利用Logistic 回归建立起BRCA基因突变风险预测模型，找到最佳的区别突变者和非突变者的界定 和BRCApro模型进行比较。单因素和多因素分析发现发病年龄、胃癌家族史、孕次 和哺乳时间与BRCAI突变相关；家族中最年轻的乳腺癌或卵巢癌患者的年龄和卵巢 癌家族史与BRCA2突变相关。在其它人种中报道与BRCA突变有关的一些因素，如男 性乳腺癌，前列腺癌家族史、乳腺癌triple 135GC／CC negative的病理特征和RAD51 该模型表现出最高的敏感性、特异性、阴性预测值和最大的ROC曲线下面积。在验 BRCApro模型的有效补充，可用于中国汉族家族性乳腺癌患者BRCA基因突变风险评 需要扩大样本量或引入其它有效变量以提高对BRCA2突变预测的能力。 三、BRCAI编码区SNP与上海地区散发性乳腺癌的病例对照研究 除致病性突变外，在隙CA基因突变检测过程中还发现许多单个碱基的替换，有 些可造成氨基酸的改变，这些变化的意义不明，因此在BIC数据库中被归入意义不 明变化(unvarifiedvariation)类。其中有些单碱基替换在正常人群中也有分布， 海地区散发性乳腺癌的发病风险。464例上海地区散发性乳腺癌和445例年龄匹配 中田汉族乳腺癌人群BRCA基因的研究 复旦大学博士论文 和初产年龄晚是上海地区散发乳腺癌发病危险因素，而绝经状态是乳腺癌的保护性 因素。除上述发病因素后，BRCAl编码区SNP位点、基因型和单体型也是上海地区 散发性乳腺癌发生的独立因素。BRCAlrsl060915等位基因C在病例和对